Une étude clinique de phase I/II chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée.

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins qui ont fourni un consentement éclairé volontaire pour participer à l'étude et pour suivre les exigences du protocole
2. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 70 ans

3. - Sujets atteints de tumeurs solides avancées malignes histologiquement ou cytologiquement confirmées qui ont progressé (ou n'ont pas été en mesure de tolérer) un traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard efficace approprié

   1. Pour la phase I, tous les types de tumeurs seront inscrits
   2. Pour la phase II, les patients avec détection de défauts DDR au laboratoire central seront inscrits
4. Le sujet avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (version 1.1) pour les tumeurs solides sera autorisé à être inclus dans la phase II (s'il n'y a pas de lésion mesurable mais qu'il y a des lésions évaluables alors le sujet sera autorisé à être inclus après le jugement de l'investigateur en phase I uniquement)
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Sujets avec une espérance de vie ≥ 12 semaines
7. Sujets Évaluation ECG 12 dérivations du niveau QT à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;
   2. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 109/L ;
   3. Hémoglobine (HB) ≥ 9,0 g/L ;
   4. Aucune transfusion sanguine ou traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours ;
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN (En cas de métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN) ;

   7. Clairance de la créatinine sur 24 heures ou calculée (ClCr) ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)*, ou si la clairance de la créatinine sur 24 heures mesurée dans l'urine est ≥ 50 mL/min, le patient sera toujours sélectionné. *Pour la valeur CrCl, l'éligibilité doit être déterminée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault :

      • ClCr masculin (mL/min) = poids corporel (kg) × (140 - âge)/[72 × créatinine sérique (mg/dL)]
      • ClCr femelle (mL/min) = ClCr mâle × 0,85
   8. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ;
9. Les femmes en âge de procréer ont accepté d'utiliser des contraceptifs efficaces pendant la période de traitement de l'étude et dans les 3 mois suivant la fin de la période de traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de l'étude sur la base des critères suivants :

1. L'examen d'imagerie suggère une métastase intracrânienne, qui nécessite un traitement local (en cas de métastase cérébrale asymptomatique ou symptomatique ne nécessitant aucun traitement local selon le jugement de l'investigateur, le sujet peut toujours être inclus), ou prenant actuellement une hormone stéroïde avant l'inclusion, comme > 10 mg de prednisone (ou équivalent) pour l'œdème intracérébral des métastases cérébrales ; les sujets atteints de carcinomatose méningée seront exclus quelle que soit leur stabilité clinique
2. Antécédents d'intervention chirurgicale majeure ou de traitement chirurgical pour quelque cause que ce soit dans les 4 semaines suivant la première dose ; radiothérapie, chimiothérapie, autres médicaments d'essai clinique ou autre traitement antitumoral, dans les 5 demi-vies ou 3 semaines (selon la période la plus courte), avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude le jour 1
3. Antécédents de traitement avec des inhibiteurs de l'ATR ou d'autres inhibiteurs liés à la DDR (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme poly ADP ribose polymérase (PARP))

4. Sujets ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive autre que :

   1. carcinomes in situ (par exemple, sein, col de l'utérus et prostate)
   2. Cancer de la peau non mélanome excisé localement
   3. Aucun signe de maladie d'un autre cancer primitif depuis deux ans ou plus et n'a pris aucun traitement anticancéreux depuis deux ans. Les exceptions sont l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour le cancer de la prostate et l'hormonothérapie d'entretien pour le cancer du sein.
5. A déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C8 et de la P-gp ou des inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C8 et de la P-gp dans les 14 jours précédant le premier médicament
6. Patients présentant un EI dû à un traitement antitumoral antérieur qui n'a pas récupéré à un grade ≤ CTCAE 1 (sauf pour l'alopécie, la pigmentation et la lymphopénie)
7. Patients incapables d'avaler les comprimés normalement ou présentant une fonction gastro-intestinale anormale pouvant affecter l'absorption du médicament, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins selon le jugement de l'investigateur

8. Sujets atteints d'une maladie grave et/ou non contrôlée, y compris :

   1. Mauvais contrôle de la pression artérielle (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg)
   2. Infarctus du myocarde, arythmie (grade CTCAE 2 et supérieur, y compris ≥ insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe II (classification de la New York Heart Association (NYHA)) (voir l'annexe A)
   3. Infection active ou fièvre d'origine inconnue ≥ 38,5 ℃ dans les 7 jours précédant le premier médicament
   4. Hépatite virale active ; antigène de surface de l'hépatite B positif et/ou anticorps de base de l'hépatite B et valeur d'ADN du VHB mesurée ≥ 500 UI/ml ; anticorps anti-VHC positifs et titre de VHC mesuré dépassant la limite supérieure de la normale ;
   5. Anticorps Treponema pallidum positif ;
   6. Antécédents d'immunodéficience, y compris des anticorps VIH positifs ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, ou des antécédents de greffe d'organe ;
   7. Mauvais contrôle du diabète (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ;
   8. Maladie du foie telle qu'une maladie hépatique décompensée
9. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou épanchement péritonéal selon l'avis de l'investigateur
10. - Patients présentant des symptômes d'hémorragie cliniquement significatifs ou une tendance aux saignements dans les 3 mois précédant le premier médicament à l'étude
11. Hypersensibilité connue ou contre-indication à tout médicament ou à l'un des composants du produit expérimental
12. Toute autre anomalie médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique cliniquement significative ou toute anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude