Клиническое исследование фазы I/II у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью.

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола, давшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании и соблюдение требований протокола
2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте 18-70 лет

3. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными распространенными солидными опухолями, которые прогрессировали (или не могли переносить) стандартную терапию или для которых не существует подходящей эффективной стандартной терапии.

   1. Для фазы I будут зарегистрированы все типы опухолей.
   2. Для фазы II будут зарегистрированы пациенты с обнаружением дефектов DDR в центральной лаборатории.
4. Субъекта с по крайней мере одним измеримым поражением в соответствии с критериями RECIST (версия 1.1) для солидных опухолей будет разрешено включить в фазу II (если нет поддающегося измерению поражения, но есть оцениваемые поражения, то субъекту будет разрешено быть включенным после решения сыщика только в фазе I)
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
6. Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥12 недель
7. Субъекты Оценка уровня QT на ЭКГ в 12 отведениях с использованием формулы Фридериции (QTcF) < 450 мсек.

8. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л;
   2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 109/л;
   3. Гемоглобин (HB) ≥ 9,0 г/л;
   4. Отсутствие гемотрансфузий и лечения гемопоэтическими стимуляторами в течение 14 дней;
   5. Билирубин общий ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (в случае метастазов в печень АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН);

   7. 24-часовой или расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)* или 24-часовой клиренс креатинина, измеренный в моче, составляет ≥ 50 мл/мин, пациент все равно будет выбран. *Для значения CrCl право на участие следует определять по формуле Кокрофта-Голта:

      • CrCl у мужчин (мл/мин) = масса тела (кг) × (140 — возраст)/[72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]
      • Женский CrCl (мл/мин) = мужской CrCl × 0,85
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
9. Женщины детородного возраста согласились использовать эффективные средства контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания периода исследуемого лечения.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из исследования на основании следующих критериев:

1. Визуальное исследование предполагает внутричерепное метастазирование, которое требует местного лечения (в случае бессимптомного или симптоматического метастазирования в головной мозг, не требующего местного лечения, по мнению исследователя, субъект все еще может быть включен) или в настоящее время принимает стероидный гормон до включения, например >10 мг преднизона (или эквивалента) при внутримозговом отеке из-за метастазов в головной мозг; субъекты с менингеальным карциноматозом будут исключены независимо от их клинической стабильности.
2. История ранее перенесенной серьезной операции или хирургического лечения по любой причине в течение 4 недель после первой дозы; лучевая терапия, химиотерапия, другие препараты для клинических испытаний или другое противоопухолевое лечение в течение 5 периодов полувыведения или 3 недель (в зависимости от того, что короче), до введения первой дозы исследуемого препарата в 1-й день.
3. История предыдущего лечения ингибиторами ATR или другими ингибиторами, связанными с DDR (за исключением ингибиторов фермента поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP))

4. Субъекты с историей другого первичного злокачественного новообразования, кроме:

   1. карциномы in situ (например, молочной железы, шейки матки и предстательной железы)
   2. Местно иссеченный немеланомный рак кожи
   3. Отсутствие признаков заболевания другим первичным раком в течение двух или более лет и отсутствие противоракового лечения в течение двух лет. Исключения составляют терапия гонадотропин-высвобождающим гормоном (ГнРГ) при раке предстательной железы и гормональная поддерживающая терапия при раке молочной железы.
5. Ранее получавшие лечение сильными ингибиторами CYP3A4, CYP2C8 и P-gp или сильными индукторами CYP3A4, CYP2C8 и P-gp в течение 14 дней до первого лечения
6. Пациенты с НЯ из-за предшествующего противоопухолевого лечения, которое не восстановилось до ≤ CTCAE степени 1 (за исключением алопеции, пигментации и лимфопении)
7. Пациенты, которые не могут нормально глотать таблетки или имеют нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание препарата, такие как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника, на основании заключения исследователя.

8. Субъекты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая:

   1. Плохой контроль артериального давления (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.)
   2. Инфаркт миокарда, аритмия (степень CTCAE 2 и выше, включая застойную сердечную недостаточность (CHF) ≥ II класса (классификация New York Heart Association (NYHA)) (см. Приложение-A)
   3. Активная инфекция или лихорадка неизвестного происхождения ≥ 38,5 ℃ в течение 7 дней до первого приема лекарства
   4. активный вирусный гепатит; положительный поверхностный антиген гепатита В и/или ядерное антитело гепатита В и измеренное значение ДНК ВГВ ≥ 500 МЕ/мл; положительные антитела к ВГС и измеренный титр ВГС, превышающий верхнюю границу нормы;
   5. Положительный результат на антитела к бледной трепонеме;
   6. Иммунодефицит в анамнезе, в том числе положительные антитела к ВИЧ или другие приобретенные или врожденные иммунодефициты, или история трансплантации органов;
   7. Плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
   8. Заболевание печени, такое как декомпенсированное заболевание печени
9. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или перитонеальный выпот по мнению исследователя
10. Пациенты с клинически значимыми симптомами кровотечения или тенденцией к кровотечению в течение 3 месяцев до первого исследуемого препарата.
11. Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому лекарственному средству или любому из компонентов исследуемого продукта
12. Любые другие клинически значимые острые или хронические медицинские, психиатрические или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с введением исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования.