En klinisk fas I/II-studie på patienter med avancerad solid tumör.

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner som har lämnat frivilligt informerat samtycke för deltagande i studien och att följa protokollkraven
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18-70 år

3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligna avancerade solida tumörer som har progredierat med (eller inte har kunnat tolerera) standardterapi eller för vilka det inte finns någon lämplig effektiv standardterapi

   1. För Fas I kommer alla tumörtyper att registreras
   2. För fas II kommer patienter med upptäckt av DDR-defekter vid centrallaboratoriet att registreras
4. Försöksperson med minst en mätbar lesion enligt RECIST-kriterier (version 1.1) för solida tumörer kommer att tillåtas inkluderas i fas II (om det inte finns någon mätbar lesion men det finns bedömbara lesioner kommer patienten att tillåtas inkluderas efter bedömningen av utredaren endast i fas I)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
6. Försökspersoner med en förväntad livslängd på ≥12 veckor
7. Försökspersoner 12-avlednings-EKG-utvärdering av QT-nivå med Fridericia-formel (QTcF) < 450 mse

8. Försökspersoner måste ha följande laboratorievärden:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobin (HB) > 9,0 g/L;
   4. Ingen blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor inom 14 dagar;
   5. Bilirubin totalt ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN);
   6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 × ULN (vid levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN);

   7. 24-timmars eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (enligt Cockcroft-Gaults formel)*, eller 24-timmars kreatininclearance uppmätt i urin är ≥ 50 mL/min, patienten kommer fortfarande att väljas. *För CrCl-värde bör kvalificeringen bestämmas med Cockcroft-Gault-formeln:

      • Manlig CrCl (mL/min) = kroppsvikt (kg) × (140 - ålder)/[72 × serumkreatinin (mg/dL)]
      • Hon-CrCl (ml/min) = han-CrCl x 0,85
   8. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Kvinnor i fertil ålder gick med på att använda effektiva preventivmedel under studiens behandlingsperiod och inom 3 månader efter slutet av studiens behandlingsperiod.

Exklusions kriterier:

Ämnen kommer att uteslutas från studien baserat på följande kriterier:

1. Bildundersökning tyder på intrakraniell metastasering, som kräver lokal behandling (i händelse av asymtomatisk eller symptomatisk hjärnmetastas som inte kräver någon lokal behandling baserat på utredarens bedömning, kan försökspersonen fortfarande inkluderas), eller för närvarande tar steroidhormon före inklusionen, såsom >10 mg prednison (eller motsvarande) för intracerebralt ödem från hjärnmetastaser; patienter med meningeal carcinomatosis kommer att exkluderas oavsett deras kliniska stabilitet
2. Historik om tidigare genomgått större operation eller kirurgisk behandling av någon orsak inom 4 veckor efter den första dosen; strålbehandling, kemoterapi, andra kliniska prövningsläkemedel eller annan antitumörbehandling, inom 5 halveringstider eller 3 veckor (beroende på vilket som är kortast), före administrering av den första dosen av studieläkemedlet på dag 1
3. Historik av tidigare behandling med ATR-hämmare eller andra DDR-relaterade hämmare (förutom poly ADP-ribospolymerasenzym (PARP)-hämmare)

4. Försökspersoner med en historia av annan primär malignitet än:

   1. karcinom in situ (t.ex. bröst, livmoderhals och prostata)
   2. Lokalt utskuren icke-melanom hudcancer
   3. Inga tecken på sjukdom från annan primär cancer under två eller fler år och har inte tagit någon anti-cancerbehandling på två år. Undantag är behandling med gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) för prostatacancer och hormonell underhållsbehandling för bröstcancer.
5. Har tidigare fått behandling med starka CYP3A4-, CYP2C8- och P-gp-hämmare eller starka CYP3A4-, CYP2C8- och P-gp-inducerare inom 14 dagar före den första medicineringen
6. Patienter med AE på grund av tidigare antitumörbehandling som inte har återhämtat sig till ≤ CTCAE grad 1 (förutom alopeci, pigmentering och lymfopeni)
7. Patienter som inte kan svälja tabletterna normalt, eller som har onormal mag-tarmfunktion som kan påverka läkemedelsabsorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarm baserat på utredarens bedömning

8. Försökspersoner med någon allvarlig och/eller okontrollerad sjukdom, inklusive:

   1. Dålig blodtryckskontroll (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg)
   2. Myokardinfarkt, arytmi (CTCAE grad 2 och högre, inklusive ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association (NYHA) klassificering) (se bilaga-A)
   3. Aktiv infektion eller feber av okänt ursprung ≥ 38,5 ℃ inom 7 dagar före den första medicineringen
   4. Aktiv viral hepatit; positivt hepatit B-ytantigen och/eller hepatit B-kärnantikropp och uppmätt HBV-DNA-värde ≥ 500 IE/ml; positiv HCV-antikropp och uppmätt HCV-titer som överskrider den övre normalgränsen;
   5. Positiv Treponema pallidum-antikropp;
   6. Historik med immunbrist, inklusive positiv HIV-antikropp eller andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller anamnes på organtransplantation;
   7. Dålig kontroll av diabetes (fasteblodsocker (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Leversjukdom såsom dekompenserad leversjukdom
9. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller peritoneal utgjutning enligt utredarens yttrande
10. Patienter med kliniskt signifikanta blödningssymtom eller blödningstendens inom 3 månader före den första studiemedicineringen
11. Känd överkänslighet eller kontraindikation mot något läkemedel eller någon av komponenterna i prövningsprodukten
12. Alla andra kliniskt signifikanta akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med administrering av studieläkemedel eller kan störa tolkningen av studieresultat