Tutkimus DA-1241:n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla oletetaan olevan NASH

Sisällyttämiskriteerit

1. Koehenkilöt, jotka pystyvät ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen ennen protokollakohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista.
2. Koehenkilöt, jotka ovat miehiä tai naisia, iältään 18–75 vuotta, mukaan lukien suostumushetkellä.

3. Naishenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi:

   1. On suostuttava noudattamaan ehkäisyvaatimuksia, ei saa imettää ja vältettävä raskautta tutkimukseen osallistumisen aikana ensimmäisestä seulontakäynnistä 30 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

   2. On sitouduttava ylimääräiseen ehkäisymenetelmään sen lisäksi, että miespuoliset kumppanit suostuvat käyttämään kondomia spermisidin kanssa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen:

      • Todellinen pidättäytyminen: Heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytyminen, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen pidättäytyminen [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet aiheuttavat, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä).
      • Yhdistetty (sisältää estrogeenia ja progestiinia) hormonaalinen ehkäisy (suun kautta, emättimeen, injektoitavaksi tai transdermaaliseksi), joka liittyy ovulaation estoon, joka aloitettiin vähintään 30 päivää ennen annoksen antamista.
      • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, injektoitava tai implantoitava), joka liittyy ovulaation estoon, aloitettiin vähintään 30 päivää ennen tutkimusannoksen antamista.
      • Kahdenvälinen munanjohtimen tukos/ligaatio.
      • Kohdunsisäinen laite (IUD).
      • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS).
      • Vasektomoitu kumppani.

4. Naishenkilöiden, jotka eivät ole raskaana, ei tarvitse käyttää ehkäisyä tutkimuslääkehoidon aikana tai sen jälkeen, jos heidän katsotaan olevan ei-hedelmöitysikäisiä jonkin seuraavista kriteereistä johtuen:

   1. Premenopausaalinen nainen, jolla on pysyvä hedelmättömyys tai pysyvä hedelmättömyys johtuen jostakin seuraavista:

      • Pysyvä steriiliys kohdunpoiston, kahdenvälisen salpingektomian, molemminpuolisen munanpoiston vuoksi.
      • Ei-kirurginen pysyvä hedelmättömyys, joka johtuu Mullerin ageneesista, androgeeniherkkyydestä tai sukurauhasten dysgeneesistä; Tutkijan harkintavaltaa tulisi soveltaa näiden henkilöiden tutkimukseen pääsyn määrittämisessä.
   2. Postmenopausaalisilla naisilla, joilla ei ole kuukautisia vähintään 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä JA follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso ≥ 40 IU/l.
5. Miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on suostuttava mieskondomien ja siittiöiden torjuntaan, vaikka miehille olisi tehty onnistunut vasektomia (vasektomiasta tehdyt miehet voivat käyttää kondomia ilman spermisidiä) päivästä 1 aina vähintään 30 vuoteen asti päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
6. Koehenkilöt, joiden BMI > 23 kg/m2 ensimmäisellä seulontajaksolla.
7. Koehenkilöt, joiden ALT-tulos on kelvollinen (40 IU/L ≤ ALT < 200 IU/L) ensimmäisen seulontajakson laboratorioarvioinnin perusteella.
8. Potilaat, joilla on vahvistettu NASH-diagnoosi tai NASH:n mukaiset sairaudet.
9. Koehenkilöt, joiden HbA1c ≥ 5,7 % ja < 9,5 % (5,7 % ≤ HbA1c < 9,5 %).
10. Koehenkilöt, joiden maksarasva on ≥ 8 % magneettikuvauksessa sen jälkeen, kun seulonnassa on vahvistettu ALT-tulos.
11. Koehenkilöt, joiden CAP-pistemäärä FibroScan®:n mukaan oli ≥ 290 dB/m ensimmäisen seulontajakson käynnin aikaan.
12. Koehenkilöt, joiden FibroScan®:n VCTE-pistemäärä oli 7 kPa ≤ < 14 kPa ensimmäisen seulontajakson käynnin aikana.

13. Koehenkilöille, jotka saivat stabiileja annoksia seuraavia lääkkeitä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä, sovellettiin seuraavia ehtoja:

    1. Natrium-glukoosi-kokuljettaja-2 (SGLT-2): annosta ei muutettu vähintään 12 viikkoon ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
    2. Insuliini ja suun kautta otettavat diabeteslääkkeet tai dyslipidemian hoitoon käytettävät lääkkeet: annosta ei muuteta vähintään 8 viikkoon ennen ensimmäistä seulontakäyntiä; määritellään enintään ± 25 %:n muutokseksi insuliinin kokonaisvuorokausiannoksessa tänä aikana.
    3. E-vitamiini > 400 I/U: vuorokausiannos ≤ 800 I/U, vakaa vähintään 12 viikkoa ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
    4. HMG-CoA-reduktaasin estäjä (statiinit): annosta ei muutettu vähintään 8 viikkoon ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.

Poissulkemiskriteerit

1. Koehenkilöt, jotka ovat käyttäneet tutkimusainetta 30 päivän tai 5 eliminaation puoliintumisajan kuluessa; sen mukaan, kumpi on pidempi ennen ensimmäistä seulontajaksoa.
2. Potilaat, joilla on diagnosoitu muu maksasairaus kuin NASH (esim. krooninen virushepatiitti, dekompensoitunut kirroosi, autoimmuunihepatiitti, hemokromatoosi, Wilsonin tauti, α-1-antitrypsiinin puutos, primaarinen sapen kolangiitti, lääkkeiden aiheuttama maksasairaus).
3. Koehenkilöt, joilla on positiivinen testitulos hepatiitti A -viruksen immunoglobuliini M:lle, hepatiitti B -pinta-antigeenille, hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle tai reaktiiviselle ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) sen jälkeen, kun se on toimittanut pätevän ALT-tuloksen ensimmäisellä seulontajaksolla, tai joilla on tiedossa HIV-infektio. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C -viruksen vasta-aine, voivat kuitenkin olla kelvollisia refleksitestauksen (HCV-RNA-negatiivinen) ja tutkijan suorittaman arvioinnin jälkeen.

4. Kliinisesti merkittävät laboratoriotulokset, jotka tutkija on arvioinut toimitettuaan kelvollisen ALT-tuloksen ensimmäisellä seulontajaksolla. Aiheet suljetaan pois, jos:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Verihiutaleet ≤ 150 000/mm3
   3. Albumiini < 3,8 g/dl
   4. Kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 mg/dl, paitsi jos Gilbertin oireyhtymä on kliininen diagnoosi
   5. Suora bilirubiini > 0,3 mg/dl
   6. Fosfatidyylietanoli > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 antikoagulanttien puuttuessa
5. Potilaat, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus < 60 ml/min/1,73 m2 perustuu ruokavalion munuaistaudin (MDRD) kaavan muutoksiin.

6. Potilaat, jotka käyttävät yhtä tai useampaa seuraavista lääkkeistä:

   1. 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä: i. Lääkkeet, joiden tiedetään aiheuttavan tai pahentavan rasvamaksasairauksia (amiodaroni, valproaatti, tamoksifeeni, metotreksaatti jne.) > 14 päivän ajan. ii. Lääke laihtumiseen. iii. systeemisten kortikosteroidien krooninen käyttö > 14 päivää; intranasaalisten, paikallisten tai inhaloitavien kortikosteroidien antaminen on kuitenkin sallittua. iv. DPP-4-estäjät, tiatsolidiinidionit (TZD:t) tai GLP-1-agonistit.
   2. mäkikuisma tai greippimehun nauttiminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
   3. Digoksiini, voimakkaat CYP3A4-estäjät (≥ 10-kertainen herkän substraatin AUC-arvo) tai voimakkaat CYP3A4-induktorit (vähentää tietyn metaboliareitin herkkien indeksisubstraattien AUC-arvoa ≥ 80 %), jotka on saatu 5 puoliintumisajan tai 14 päivän sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä seulontajakson käyntiä.
7. Koehenkilöt, jotka eivät voi saada MRI-skannausta.
8. Potilaat, joilla on ollut kirroosi, VCTE ≥ 14 kPa, portaalihypertensio, josta on osoituksena yli 15 cm:n splenomegalia, askites, hepaattinen enkefalopatia, suonikohjut kuvantamisessa/endoskopiassa tai anamneesissa suonikohjujen verenvuotoa tai loppuvaiheen maksan malli Taudin (MELD) pistemäärä > 10.
9. Potilaat, joille on tehty bariatrinen leikkaus 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä seulontajakson käyntiä sen jälkeen, kun ALAT-tulos on vahvistettu tai jotka suunnittelevat bariatrista leikkausta kliinisen tutkimuksen aikana.
10. Koehenkilöt, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä. Koehenkilöt, jotka ovat käyneet läpi kaikki syöpähoidot ilman näyttöä aktiivisesta pahanlaatuisuudesta 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä seulontakäyntiä, sallitaan, paitsi ihon levyepiteeli- tai tyvisolukarsinoomassa, joka on lopullisesti hoidettu > 12 viikkoa ennen ensimmäistä seulontakäyntiä. Seulontajakson vierailu.
11. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus (mukaan lukien asteen III/IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin kriteerien mukaisesti [Liite 10.2]). Tämä sisältää henkilöt, joilla on ollut sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, perkutaaninen sepelvaltimointerventio, sepelvaltimon ohitusleikkaus tai aivohalvaus 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
12. Potilaat, joilla on ollut akuutti sydän- ja verisuonisairaus (kontrolloimaton rytmihäiriö, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverisuonisairaus jne.) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
13. Koehenkilöt, joilla on ollut huumeiden väärinkäyttöä tai alkoholiriippuvuutta 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä.
14. Potilaat, joilla on positiivinen näyttö huumeiden väärinkäytöstä (eli amfetamiinit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit, kokaiini, metadoni, opiaattien metaboliitti ja fensyklidiini).
15. Potilaat, joilla on fyysisiä (vakavia häiriöitä maksassa, sydämessä, munuaisissa, keuhkoissa, veressä, endokriinisissä järjestelmissä, tuki- ja liikuntaelimistössä, maha-suolijärjestelmässä jne.) tai psyykkisiä sairauksia (kognitiivinen heikentyminen, mielisairaus), jotka voivat vaikuttaa potilaan kykyyn osallistua Kliininen tutkimus.
16. Jos nainen, koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi kliinisen tutkimuksen aikana.
17. Jos mies, koehenkilöt, jotka aikovat tulla raskaaksi kumppaninsa.
18. Koehenkilöt, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tai siittiöitä kliinisen tutkimuksen aikana.
19. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään intoleranssia tai yliherkkyyttä IP:ille, läheisesti sukulaisille yhdisteille tai jollekin mainituista ainesosista.
20. Koehenkilöt, joiden painonmuutos on > 10 % mitattuna ensimmäisellä seulontajaksolla ja TP1-käynnillä.
21. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti tutkijan kanssa tai jotka eivät todennäköisesti tee yhteistyötä kliinisen tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
22. Koehenkilöt, joilla on olosuhteet, jotka tutkijan mielestä tekisivät koehenkilöstä sopimattoman rekisteröitäväksi tai voisivat häiritä potilaan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai sen loppuun saattamista.