Estudo para avaliar a eficácia e segurança do DA-1241 em indivíduos com presumível NASH

Critério de inclusão

1. Sujeitos que são capazes de compreender e assinar o consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento de triagem específico do protocolo.
2. Sujeitos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 75 anos inclusive no momento do consentimento.

3. Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar:

   1. Deve concordar em cumprir os requisitos de contracepção, não deve estar amamentando e evitar a gravidez durante a participação no estudo, desde a primeira visita de triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   2. Deve se comprometer com um método adicional de controle de natalidade, além dos parceiros masculinos concordarem em usar preservativos com espermicida, durante todo o estudo, inclusive por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo:

      • Abstinência verdadeira: Abster-se de relações heterossexuais quando estas estão de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e abstinência não são aceitáveis).
      • Controle de natalidade hormonal combinado (contendo estrogênio e progestagênio) (oral, intravaginal, injetável ou transdérmico) associado à inibição da ovulação iniciado pelo menos 30 dias antes da administração da dose.
      • Controle de natalidade hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável ou implantável) associado à inibição da ovulação iniciada pelo menos 30 dias antes da administração da dose do estudo.
      • Oclusão/ligadura tubária bilateral.
      • Dispositivo intrauterino (DIU).
      • Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU).
      • Parceiro vasectomizado.

4. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar não precisam usar métodos anticoncepcionais durante ou após o tratamento com o medicamento do estudo se forem considerados sem potencial para engravidar devido a qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Mulher na pré-menopausa com esterilidade permanente ou infertilidade permanente devido a um dos seguintes:

      • Esterilidade permanente devido a histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral.
      • Infertilidade permanente não cirúrgica devido a agenesia mulleriana, insensibilidade androgênica ou disgenesia gonadal; A discrição do investigador deve ser aplicada para determinar a entrada no estudo para esses indivíduos.
   2. Indivíduos do sexo feminino na pós-menopausa, sem menstruação por 12 ou mais meses, sem causa médica alternativa E nível de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L.
5. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativos masculinos e espermicida, mesmo que o indivíduo do sexo masculino tenha sido submetido a uma vasectomia com sucesso (homens com vasectomia podem usar preservativos sem espermicida), desde o primeiro dia até pelo menos 30 anos. dias após a última dose do medicamento do estudo.
6. Indivíduos com IMC > 23 kg/m2 na primeira consulta do período de triagem.
7. Indivíduos com um resultado qualificado de ALT (40 UI/L ≤ ALT < 200 UI/L), conforme determinado pela avaliação laboratorial na primeira visita do período de triagem.
8. Indivíduos com diagnóstico confirmado de NASH ou condições consistentes com NASH.
9. Indivíduos com HbA1c ≥ 5,7% e < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Indivíduos com ≥ 8% de gordura hepática na ressonância magnética após confirmação de um resultado qualificado de ALT na triagem.
11. Indivíduos com pontuação CAP pelo FibroScan® ≥ 290 dB/m no momento da primeira visita do período de triagem.
12. Indivíduos com 7 kPa ≤ pontuação VCTE por FibroScan® <14 kPa no momento da primeira visita do período de triagem.

13. Para indivíduos que receberam doses estáveis ​​dos seguintes medicamentos antes da primeira visita do Período de Triagem, aplicaram-se as seguintes condições:

    1. Cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2): nenhuma alteração de dose por pelo menos 12 semanas antes da primeira visita do período de triagem.
    2. Insulina e medicamentos antidiabéticos orais ou medicamentos para dislipidemia: nenhuma alteração de dose por pelo menos 8 semanas antes da primeira consulta do período de triagem; definido como uma alteração não superior a ± 25% na dose diária total de insulina durante este período.
    3. Vitamina E > 400 I/U: dose diária ≤ 800 I/U, estável por pelo menos 12 semanas antes da primeira consulta do período de triagem.
    4. Inibidor da HMG-CoA Redutase (estatinas): nenhuma alteração de dose por pelo menos 8 semanas antes da primeira visita do período de triagem.

Critério de exclusão

1. Indivíduos que usaram um agente sob investigação dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas de eliminação; o que ocorrer antes da primeira visita do período de triagem.
2. Indivíduos com diagnóstico de doença hepática diferente de NASH (por exemplo, hepatite viral crônica, cirrose descompensada, hepatite autoimune, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α-1-antitripsina, colangite biliar primária, doença hepática induzida por medicamentos).
3. Indivíduos que tiveram um resultado de teste positivo para imunoglobulina M do vírus da hepatite A, antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana reativa (HIV) após fornecer um resultado ALT qualificado na primeira visita do período de triagem, ou que tenham histórico conhecido de infecção por HIV. No entanto, indivíduos com anticorpo positivo para o vírus da hepatite C podem ser elegíveis após serem submetidos a testes de reflexo (HCV-RNA negativo) e avaliação pelo investigador.

4. Resultados laboratoriais clinicamente significativos, conforme avaliados pelo investigador após fornecer um resultado qualificado de ALT na primeira visita do período de triagem. Os assuntos serão excluídos se:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Plaquetas ≤ 150.000/mm3
   3. Albumina < 3,8 g/dL
   4. Bilirrubina total ≥ 1,5 mg/dl, exceto com diagnóstico clínico de síndrome de Gilbert
   5. Bilirrubina direta > 0,3 mg/dL
   6. Fosfatidiletanol > 40 ng/mL
   7. INR > 1,3 na ausência de anticoagulantes
5. Indivíduos com taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min/1,73m2 com base na modificação da fórmula Diet in Renal Disease (MDRD).

6. Indivíduos que estão tomando um ou mais dos seguintes medicamentos:

   1. Dentro de 12 semanas antes da primeira visita do período de triagem: i. Medicamentos que causam ou pioram a doença hepática gordurosa (amiodarona, valproato, tamoxifeno, metotrexato, etc.) por> 14 dias. ii. Medicação para perda de peso. iii. Uso crônico de corticoide sistêmico por > 14 dias; entretanto, a administração de corticosteroides intranasais, tópicos ou inalados é permitida. 4. Inibidores DPP-4, tiazolidinedionas (TZDs) ou agonistas de GLP-1.
   2. Erva de São João ou consumir suco de toranja 2 semanas antes da primeira visita do período de triagem.
   3. Digoxina, inibidores fortes do CYP3A4 (um aumento ≥ 10 vezes na AUC do substrato sensível) ou indutores fortes do CYP3A4 (diminui a AUC de substratos de índice sensíveis de uma determinada via metabólica ≥ aumento de 80%) recebidos dentro de 5 meias-vidas ou 14 dias (o que for mais longo) antes da primeira visita do Período de Triagem.
7. Sujeitos que não conseguem fazer uma ressonância magnética.
8. Indivíduos com histórico de cirrose, VCTE ≥ 14 kPa, hipertensão portal evidenciada por histórico de esplenomegalia > 15 cm, ascite, encefalopatia hepática, varizes em exames de imagem/endoscopia ou histórico de sangramento por varizes, ou um modelo para fígado em estágio final Pontuação da doença (MELD) > 10.
9. Indivíduos que foram submetidos à cirurgia bariátrica nos 5 anos anteriores à primeira visita do período de triagem após a confirmação de um resultado qualificado de ALT ou que estão planejando uma cirurgia bariátrica durante o ensaio clínico.
10. Indivíduos com histórico de malignidade nos 2 anos anteriores à primeira visita do período de triagem. No entanto, serão permitidos indivíduos que completaram todas as terapias contra o câncer sem evidência de malignidade ativa nos 2 anos anteriores à primeira visita do período de triagem, exceto para carcinoma espinocelular ou basocelular da pele tratado definitivamente > 12 semanas antes da primeira Visita do período de triagem.
11. Indivíduos com presença de doença cardíaca clinicamente significativa (incluindo insuficiência cardíaca Grau III/IV, conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association [Apêndice 10.2]). Isso inclui indivíduos com histórico de infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea, enxerto de revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 90 dias anteriores à primeira visita do período de triagem.
12. Indivíduos com histórico de doença cardiovascular aguda (arritmia não controlada, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença cerebrovascular, etc.) nas 12 semanas anteriores à primeira visita do período de triagem.
13. Indivíduos com histórico de abuso de drogas ou dependência de álcool nas 12 semanas anteriores à primeira visita do período de triagem.
14. Indivíduos com teste positivo para drogas de abuso (ou seja, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína, metadona, metabólito opiáceo e fenciclidina).
15. Indivíduos que têm condições físicas (distúrbios graves no fígado, coração, rim, pulmão, sangue, sistema endócrino, sistema músculo-esquelético, sistema gastrointestinal, etc.) ou mentais (comprometimento cognitivo, doença mental) que podem afetar a capacidade do sujeito de participar do ensaio clínico.
16. Se for mulher, indivíduos que estão grávidas ou amamentando ou que pretendem engravidar durante o ensaio clínico.
17. Se homem, sujeitos que pretendem engravidar parceira.
18. Sujeitos que pretendem doar óvulos ou esperma durante o ensaio clínico.
19. Indivíduos com intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a IPs, compostos estreitamente relacionados ou qualquer um dos ingredientes indicados.
20. Indivíduos com alteração de peso> 10% medida no primeiro período de triagem e visitas TP1.
21. Sujeitos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o investigador ou que provavelmente não cooperarão com os requisitos do ensaio clínico.
22. Sujeitos com quaisquer condições que, na opinião do Investigador, tornariam o sujeito inadequado para inscrição ou poderiam interferir na participação do sujeito ou na conclusão do ensaio clínico.