Исследование по оценке эффективности и безопасности DA-1241 у субъектов с предполагаемым НАСГ

Критерии включения

1. Субъекты, способные понять и подписать информированное согласие перед проведением каких-либо процедур скрининга, специфичных для протокола.
2. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент согласия.

3. Женщины-субъекты детородного потенциала:

   1. Должен согласиться соблюдать требования по контрацепции, не должен быть кормящим и избегать беременности во время участия в исследовании, начиная с первого скринингового визита и до истечения 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   2. Должен взять на себя обязательство использовать дополнительный метод контроля над рождаемостью в дополнение к партнеру-мужчине, согласившемуся использовать презервативы со спермицидом, на протяжении всего исследования, включая как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата:

      • Истинное воздержание: воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы] и абстиненция не приемлемы).
      • Комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) гормональные противозачаточные средства (пероральные, интравагинальные, инъекционные или трансдермальные), связанные с подавлением овуляции, начинают как минимум за 30 дней до введения дозы.
      • Гормональные противозачаточные средства, содержащие только прогестаген (пероральные, инъекционные или имплантируемые), связанные с подавлением овуляции, начинают как минимум за 30 дней до введения исследуемой дозы.
      • Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб.
      • Внутриматочная спираль (ВМС).
      • Внутриутробная система высвобождения гормонов (ВМС).
      • Партнер, подвергшийся вазэктомии.

4. Субъектам женского пола с недетородным потенциалом не требуется использовать противозачаточные средства во время или после лечения исследуемым препаратом, если они считаются недетородными по любому из следующих критериев:

   1. Женщина в пременопаузе с постоянной бесплодием или постоянным бесплодием по одной из следующих причин:

      • Стойкая бесплодие вследствие гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии.
      • Нехирургическое постоянное бесплодие вследствие мюллеровой агенезии, нечувствительности к андрогенам или дисгенезии гонад; При определении допуска этих лиц на исследование следует действовать по усмотрению исследователя.
   2. Субъекты женского пола в постменопаузе, без менструаций в течение 12 или более месяцев без альтернативной медицинской причины И с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 МЕ/л.
5. Субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей женского пола, способной к деторождению, должны согласиться использовать мужские презервативы и спермициды, даже если субъект мужского пола перенес успешную вазэктомию (мужчины с вазэктомией могут использовать презервативы без спермицидов), с 1-го дня до как минимум 30 лет. дней после последней дозы исследуемого препарата.
6. Субъекты с ИМТ > 23 кг/м2 при первом посещении периода скрининга.
7. Субъекты с подходящим результатом АЛТ (40 МЕ/л ≤ АЛТ < 200 МЕ/л), как определено лабораторной оценкой во время первого визита в период скрининга.
8. Субъекты с подтвержденным диагнозом НАСГ или состояниями, соответствующими НАСГ.
9. Субъекты с HbA1c ≥ 5,7% и < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Субъекты с содержанием жира в печени ≥ 8% на МРТ после подтверждения соответствующего результата АЛТ при скрининге.
11. Субъекты с показателем CAP по данным FibroScan® ≥ 290 дБ/м во время первого визита в период скрининга.
12. Субъекты с показателем VCTE 7 кПа < 14 кПа по данным FibroScan® во время первого визита в период скрининга.

13. Для субъектов, получавших стабильные дозы следующих препаратов до первого визита в период скрининга, применялись следующие условия:

    1. Натрий-глюкозный котранспортер-2 (SGLT-2): никаких изменений дозы в течение как минимум 12 недель до первого визита в период скрининга.
    2. Инсулин и пероральные противодиабетические препараты или препараты для лечения дислипидемии: никаких изменений дозы в течение как минимум 8 недель до первого визита в период скрининга; определяется как изменение общей суточной дозы инсулина не более чем на ± 25% в течение этого периода.
    3. Витамин Е > 400 МЕ/Ед: суточная доза ≤ 800 МЕ/Ед, стабильная в течение как минимум 12 недель до первого визита в период скрининга.
    4. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статины): без изменения дозы в течение как минимум 8 недель до первого визита в период скрининга.

Критерий исключения

1. Субъекты, которые использовали исследуемый агент в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения; в зависимости от того, что наступит дольше, до первого посещения периода скрининга.
2. Субъекты с диагнозом заболевания печени, отличного от НАСГ (например, хронический вирусный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α-1-антитрипсина, первичный билиарный холангит, лекарственное заболевание печени).
3. Субъекты, у которых есть положительный результат теста на иммуноглобулин М вируса гепатита А, поверхностный антиген гепатита В, коровые антитела гепатита В, антитела к вирусу гепатита С или реактивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) после предоставления соответствующего результата АЛТ при первом посещении периода скрининга, или у которых есть известная история ВИЧ-инфекции. Однако субъекты с положительными антителами к вирусу гепатита С могут иметь право на участие после прохождения рефлексного тестирования (отрицательный результат на РНК ВГС) и оценки исследователя.

4. Клинически значимые результаты лабораторных исследований, оцененные исследователем после предоставления соответствующего результата АЛТ во время первого визита в период скрининга. Субъекты будут исключены, если:

   1. АСТ ≥ 200 Ед/л
   2. Тромбоциты ≤ 150 000/мм3
   3. Альбумин <3,8 г/дл
   4. Общий билирубин ≥ 1,5 мг/дл, за исключением случаев клинического диагноза синдрома Жильбера.
   5. Прямой билирубин > 0,3 мг/дл
   6. Фосфатидилэтанол > 40 нг/мл
   7. МНО > 1,3 при отсутствии антикоагулянтов.
5. Субъекты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2. на основе модифицированной формулы диеты при заболеваниях почек (MDRD).

6. Субъекты, которые принимают один или несколько из следующих препаратов:

   1. В течение 12 недель до первого визита в период скрининга: i. Лекарства, которые, как известно, вызывают или усугубляют жировую болезнь печени (амиодарон, вальпроат, тамоксифен, метотрексат и т. д.) в течение > 14 дней. ii. Лекарство для похудения. iii. Хроническое применение системных кортикостероидов в течение > 14 дней; однако допускается применение интраназальных, местных или ингаляционных кортикостероидов. iv. Ингибиторы ДПП-4, тиазолидиндионы (ТЗД) или агонисты ГПП-1.
   2. Зверобой или употребление грейпфрутового сока в течение 2 недель до первого визита в период скрининга.
   3. Дигоксин, сильные ингибиторы CYP3A4 (увеличение AUC чувствительного субстрата в ≥ 10 раз) или сильные индукторы CYP3A4 (снижают AUC чувствительных индексных субстратов данного метаболического пути увеличение ≥ 80%), полученные в течение 5 периодов полураспада или 14 дней (в зависимости от того, что дольше) до первого визита в период скрининга.
7. Субъекты, которые не могут пройти МРТ.
8. Субъекты, у которых в анамнезе имеется цирроз печени, VCTE ≥ 14 кПа, портальная гипертензия, о чем свидетельствует спленомегалия > 15 см в анамнезе, асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное расширение вен при визуализации/эндоскопии или кровотечение из варикозно расширенных вен в анамнезе, или модель терминальной стадии печени. Оценка заболевания (MELD) > 10.
9. Субъекты, перенесшие бариатрическую операцию в течение 5 лет до первого визита в период скрининга после подтверждения соответствующего результата АЛТ или планирующие бариатрическую операцию во время клинического исследования.
10. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение 2 лет до первого визита в период скрининга. Тем не менее, будут допущены субъекты, которые завершили все виды лечения рака без признаков активного злокачественного новообразования в течение 2 лет до первого визита в период скрининга, за исключением плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, окончательно пролеченного за > 12 недель до первого визита. Визит в период скрининга.
11. Субъекты, у которых имеется клинически значимое сердечное заболевание (включая сердечную недостаточность III/IV степени согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [Приложение 10.2]). Сюда входят субъекты, перенесшие в анамнезе инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование или инсульт в течение 90 дней до первого визита в период скрининга.
12. Субъекты с острым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (неконтролируемая аритмия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярное заболевание и т. д.) в течение 12 недель до первого визита в период скрининга.
13. Субъекты, злоупотреблявшие наркотиками или алкоголем в течение 12 недель до первого визита в период скрининга.
14. Субъекты с положительным результатом проверки на наркотики, злоупотребляющие (например, амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, метадон, метаболиты опиатов и фенциклидин).
15. Субъекты, имеющие физические (тяжелые нарушения функций печени, сердца, почек, легких, крови, эндокринной системы, опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечной системы и т. д.) или психические (когнитивные нарушения, психические заболевания) состояния, которые могут повлиять на способность субъекта участвовать в исследовании. клиническое испытание.
16. Если женщины, субъекты, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время клинического исследования.
17. Если мужчина, субъекты, намеревающиеся оплодотворить партнера.
18. Субъекты, которые намерены стать донорами яйцеклеток или спермы во время клинического исследования.
19. Субъекты с известной или подозреваемой непереносимостью или гиперчувствительностью к IP, родственным соединениям или любому из указанных ингредиентов.
20. Субъекты с изменением веса > 10%, измеренным во время первого периода скрининга и посещений TP1.
21. Субъекты, которые не могут надежно общаться с исследователем или вряд ли будут сотрудничать с требованиями клинического исследования.
22. Субъекты с любыми состояниями, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для участия или могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или его завершению.