Étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du DA-1241 chez des sujets présumés atteints de NASH

Critère d'intégration

1. Sujets capables de comprendre et de signer un consentement éclairé avant la conduite de toute procédure de sélection spécifique au protocole.
2. Sujets de sexe masculin ou féminin, âgés de 18 à 75 ans inclus au moment du consentement.

3. Sujets féminins en âge de procréer :

   1. Doit accepter de respecter les exigences en matière de contraception, ne doit pas allaiter et éviter une grossesse pendant la participation à l'étude depuis la première visite de dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   2. Doit s'engager à utiliser une méthode de contrôle des naissances supplémentaire en plus des partenaires masculins acceptant d'utiliser des préservatifs avec un spermicide, tout au long de l'étude, y compris pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude :

      • Abstinence véritable : s'abstenir de rapports hétérosexuels lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas acceptables).
      • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, injectable ou transdermique) associée à une inhibition de l'ovulation initiée au moins 30 jours avant l'administration de la dose.
      • Contraception hormonale progestative uniquement (orale, injectable ou implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée au moins 30 jours avant l'administration de la dose à l'étude.
      • Occlusion/ligature des trompes bilatérales.
      • Dispositif intra-utérin (DIU).
      • Système de libération hormonale intra-utérine (SIU).
      • Partenaire vasectomisé.

4. Les femmes en âge de procréer n'ont pas besoin d'utiliser une méthode contraceptive pendant ou après le traitement médicamenteux à l'étude si elles sont considérées comme non en âge de procréer en raison de l'un des critères suivants :

   1. Femme préménopausée présentant une stérilité permanente ou une infertilité permanente due à l'un des éléments suivants :

      • Stérilité permanente due à une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale.
      • Infertilité permanente non chirurgicale due à une agénésie mullérienne, une insensibilité aux androgènes ou une dysgénésie gonadique ; Le pouvoir discrétionnaire de l'enquêteur doit être appliqué pour déterminer l'entrée à l'étude de ces personnes.
   2. Sujets féminins ménopausés, sans règles depuis 12 mois ou plus sans autre cause médicale ET un taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/L.
5. Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des préservatifs masculins et un spermicide, même si le sujet masculin a subi une vasectomie réussie (les hommes ayant subi une vasectomie peuvent utiliser des préservatifs sans spermicide), du jour 1 jusqu'au 30 au moins. jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Sujets avec un IMC > 23 kg/m2 lors de la première visite de la période de dépistage.
7. Sujets avec un résultat ALT admissible (40 UI/L ≤ ALT < 200 UI/L) tel que déterminé par l'évaluation du laboratoire lors de la première visite de la période de dépistage.
8. Sujets avec un diagnostic confirmé de NASH ou des conditions compatibles avec la NASH.
9. Sujets avec une HbA1c ≥ 5,7 % et < 9,5 % (5,7 % ≤ HbA1c < 9,5 %).
10. Sujets avec ≥ 8 % de graisse hépatique à l'IRM après confirmation d'un résultat ALT qualifiant lors du dépistage.
11. Sujets avec un score CAP par FibroScan® ≥ 290 dB/m au moment de la première visite de la période de dépistage.
12. Sujets avec 7 kPa ≤ score VCTE par FibroScan® < 14 kPa au moment de la première visite de la période de dépistage.

13. Pour les sujets recevant des doses stables des médicaments suivants avant la première visite de la période de dépistage, les conditions suivantes s'appliquaient :

    1. Cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2) : aucun changement de dose pendant au moins 12 semaines avant la première visite de la période de dépistage.
    2. Insuline et antidiabétiques oraux ou médicaments contre la dyslipidémie : aucun changement de dose pendant au moins 8 semaines avant la première visite de la période de dépistage ; défini comme un changement d'au plus ± 25 % de la dose quotidienne totale d'insuline au cours de cette période.
    3. Vitamine E > 400 I/U : dose quotidienne ≤ 800 I/U, stable pendant au moins 12 semaines avant la première visite de la période de dépistage.
    4. Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statines) : aucun changement de dose pendant au moins 8 semaines avant la première visite de la période de dépistage.

Critère d'exclusion

1. Sujets ayant utilisé un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies d'élimination ; selon la période la plus longue avant la première visite de la période de dépistage.
2. Sujets diagnostiqués avec une maladie hépatique autre que la NASH (par exemple, hépatite virale chronique, cirrhose décompensée, hépatite auto-immune, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α-1-antitrypsine, cholangite biliaire primitive, maladie hépatique d'origine médicamenteuse).
3. Sujets qui ont un résultat de test positif pour l'immunoglobuline M du virus de l'hépatite A, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps central de l'hépatite B, l'anticorps du virus de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) réactif après avoir fourni un résultat ALT admissible lors de la première visite de la période de dépistage, ou qui ont des antécédents connus d’infection par le VIH. Cependant, les sujets présentant un anticorps positif contre le virus de l'hépatite C pourraient être éligibles après avoir subi un test réflexe (ARN-VHC négatif) et une évaluation par l'investigateur.

4. Résultats de laboratoire cliniquement significatifs tels qu'évalués par l'enquêteur après avoir fourni un résultat ALT qualifiant lors de la première visite de la période de dépistage. Les sujets seront exclus si :

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Plaquettes ≤ 150 000/mm3
   3. Albumine < 3,8 g/dL
   4. Bilirubine totale ≥ 1,5 mg/dl, sauf en cas de diagnostic clinique de syndrome de Gilbert
   5. Bilirubine directe > 0,3 mg/dL
   6. Phosphatidyléthanol > 40 ng/mL
   7. INR > 1,3 en l'absence d'anticoagulants
5. Sujets avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2 basé sur la modification de la formule Diet in Renal Disease (MDRD).

6. Sujets qui prennent un ou plusieurs des médicaments suivants :

   1. Dans les 12 semaines précédant la première visite de la période de sélection : i. Médicaments connus pour provoquer ou aggraver une stéatose hépatique (amiodarone, valproate, tamoxifène, méthotrexate, etc.) pendant > 14 jours. ii. Médicament pour perdre du poids. iii. Utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques pendant > 14 jours ; cependant, l'administration de corticostéroïdes intranasaux, topiques ou inhalés est autorisée. iv. Inhibiteurs de la DPP-4, thiazolidinediones (TZD) ou agonistes du GLP-1.
   2. Millepertuis ou consommation de jus de pamplemousse dans les 2 semaines précédant la première visite de la période de dépistage.
   3. Digoxine, inhibiteurs puissants du CYP3A4 (augmentation ≥ 10 fois de l'ASC d'un substrat sensible) ou inducteurs puissants du CYP3A4 (diminution de l'ASC des substrats à indice sensible d'une voie métabolique donnée augmentation ≥ 80 %) reçus dans les 5 demi-vies ou 14 jours (selon la période la plus longue) avant la première visite de la période de sélection.
7. Sujets qui ne peuvent pas passer une IRM.
8. Sujets ayant des antécédents de cirrhose, une VCTE ≥ 14 kPa, une hypertension portale mise en évidence par des antécédents de splénomégalie > 15 cm, une ascite, une encéphalopathie hépatique, des varices à l'imagerie/endoscopie ou des antécédents de saignement variqueux, ou un modèle pour le foie en phase terminale Score de maladie (MELD) > 10.
9. Sujets ayant subi une chirurgie bariatrique dans les 5 ans précédant la première visite de la période de dépistage après confirmation d'un résultat ALT admissible ou planifiant une chirurgie bariatrique pendant l'essai clinique.
10. Sujets ayant des antécédents de malignité dans les 2 ans précédant la première visite de la période de dépistage. Cependant, les sujets ayant suivi tous les traitements anticancéreux sans signe de malignité active au cours des 2 ans précédant la première visite de la période de dépistage seront autorisés, à l'exception du carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau définitivement traité > 12 semaines avant le premier Visite de la période de dépistage.
11. Sujets présentant une présence de troubles cardiaques cliniquement significatifs (y compris une insuffisance cardiaque de grade III/IV telle que définie par les critères de la New York Heart Association [Annexe 10.2]). Cela inclut les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'intervention coronarienne percutanée, de pontage aorto-coronarien ou d'accident vasculaire cérébral dans les 90 jours précédant la première visite de la période de dépistage.
12. Sujets ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire aiguë (arythmie incontrôlée, angine instable, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, maladie cérébrovasculaire, etc.) dans les 12 semaines précédant la première visite de la période de dépistage.
13. Sujets ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance à l'alcool dans les 12 semaines précédant la première visite de la période de dépistage.
14. Sujets avec un dépistage positif pour les drogues abusives (c.-à-d. amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne, méthadone, métabolite opiacé et phencyclidine).
15. Sujets présentant des troubles physiques (troubles graves du foie, du cœur, des reins, des poumons, du sang, du système endocrinien, du système musculo-squelettique, du système gastro-intestinal, etc.) ou mentaux (déficiences cognitives, maladie mentale) pouvant affecter la capacité du sujet à participer au essai clinique.
16. S'il s'agit d'une femme, les sujets enceintes ou qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'essai clinique.
17. S'il s'agit d'un homme, les sujets qui ont l'intention de féconder un partenaire.
18. Sujets qui ont l'intention de donner des ovules ou du sperme pendant l'essai clinique.
19. Sujets présentant une intolérance ou une hypersensibilité connue ou suspectée aux IP, à des composés étroitement apparentés ou à l'un des ingrédients indiqués.
20. Sujets présentant un changement de poids> 10% mesuré lors de la première période de dépistage et des visites TP1.
21. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'investigateur ou qui sont peu susceptibles de coopérer avec les exigences de l'essai clinique.
22. Sujets présentant des conditions qui, de l'avis de l'enquêteur, rendraient le sujet impropre à l'inscription ou pourraient interférer avec la participation du sujet ou l'achèvement de l'essai clinique.