Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti DA-1241 u subjektů s předpokládaným NASH

Kritéria pro zařazení

1. Subjekty, které jsou schopny porozumět a podepsat informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv protokolově specifických screeningových postupů.
2. Subjekty, které jsou muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let včetně v době udělení souhlasu.

3. Ženy ve fertilním věku:

   1. Musí souhlasit s dodržováním požadavků na antikoncepci, nesmí být kojící a vyvarovat se otěhotnění během účasti ve studii od první screeningové návštěvy do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   2. Musí se zavázat k další metodě antikoncepce kromě toho, že mužští partneři souhlasí s používáním kondomů se spermicidem, a to po celou dobu studie, včetně alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku:

      • Skutečná abstinence: Zdržení se heterosexuálního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a odvykání nejsou přijatelné).
      • Kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce (orální, intravaginální, injekční nebo transdermální) spojená s inhibicí ovulace zahájenou alespoň 30 dní před podáním dávky.
      • Pouze progestogen hormonální antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovatelná) spojená s inhibicí ovulace zahájená alespoň 30 dní před podáním studijní dávky.
      • Oboustranná okluze/podvázání vejcovodů.
      • Nitroděložní tělísko (IUD).
      • Intrauterinní systém uvolňující hormon (IUS).
      • Partner po vasektomii.

4. Subjekty, které nemohou otěhotnět, nemusí používat antikoncepci během léčby studovaným lékem nebo po ní, pokud se považují za osoby, které nemohou otěhotnět, a to kvůli některému z následujících kritérií:

   1. Premenopauzální žena s trvalou sterilitou nebo trvalou neplodností v důsledku jednoho z následujících:

      • Trvalá sterilita v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie.
      • Nechirurgická trvalá neplodnost způsobená Mullerovou agenezí, androgenní necitlivostí nebo gonadální dysgenezí; Při určování vstupu do studie pro tyto jedince by měl být uvážen zkoušející.
   2. Ženy po menopauze, bez menstruace po dobu 12 nebo více měsíců bez alternativní lékařské příčiny A s hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l.
5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním mužských kondomů a spermicidů, a to i v případě, že mužský subjekt podstoupil úspěšnou vazektomii (muži s vasektomií mohou používat kondomy bez spermicidu), od 1. dne do alespoň 30. dnů po poslední dávce studovaného léku.
6. Subjekty s BMI > 23 kg/m2 při první návštěvě screeningového období.
7. Subjekty s kvalifikujícím výsledkem ALT (40 IU/L ≤ ALT < 200 IU/L), jak bylo stanoveno laboratorním hodnocením při první návštěvě v screeningovém období.
8. Subjekty s potvrzenou diagnózou NASH nebo stavy konzistentními s NASH.
9. Subjekty s HbA1c ≥ 5,7 % a < 9,5 % (5,7 % ≤ HbA1c < 9,5 %).
10. Subjekty s ≥ 8 % jaterního tuku na MRI po potvrzení kvalifikačního výsledku ALT při screeningu.
11. Subjekty se skóre CAP pomocí FibroScan® ≥ 290 dB/m v době první návštěvy v screeningovém období.
12. Subjekty se 7 kPa ≤ VCTE skóre pomocí FibroScan® < 14 kPa v době první návštěvy v screeningovém období.

13. Pro subjekty, které dostávaly stabilní dávky následujících léků před první návštěvou v období screeningu, platily následující podmínky:

    1. Sodno-glukózový kotransportér-2 (SGLT-2): žádné změny dávky po dobu nejméně 12 týdnů před první návštěvou v období screeningu.
    2. Inzulín a perorální antidiabetika nebo léky na dyslipidémii: žádné změny dávky po dobu nejméně 8 týdnů před první návštěvou v období screeningu; definována jako změna ne více než ± 25 % celkové denní dávky inzulinu během tohoto období.
    3. Vitamin E > 400 I/U: denní dávka ≤ 800 I/U, stabilní po dobu nejméně 12 týdnů před první návštěvou v období screeningu.
    4. Inhibitor HMG-CoA reduktázy (statiny): žádné změny dávky po dobu nejméně 8 týdnů před první návštěvou v období screeningu.

Kritéria vyloučení

1. Jedinci, kteří použili zkoumanou látku během 30 dnů nebo 5 eliminačních poločasů; podle toho, která doba je delší před první návštěvou screeningového období.
2. Subjekty s diagnózou onemocnění jater jiným než NASH (např. chronická virová hepatitida, dekompenzovaná cirhóza, autoimunitní hepatitida, hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek a-1-antitrypsinu, primární biliární cholangitida, onemocnění jater vyvolané léky).
3. Subjekty, které mají pozitivní výsledek testu na imunoglobulin M viru hepatitidy A, povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti viru hepatitidy C nebo reaktivní virus lidské imunodeficience (HIV) po poskytnutí kvalifikačního výsledku ALT při první návštěvě screeningového období, nebo kteří mají v anamnéze infekci HIV. Avšak jedinci s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C by mohli být způsobilí po podstoupení reflexního testování (HCV-RNA negativní) a vyhodnocení zkoušejícím.

4. Klinicky významné laboratorní výsledky, které vyhodnotil zkoušející po poskytnutí kvalifikačního výsledku ALT při první návštěvě v období screeningu. Předměty budou vyloučeny, pokud:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Krevní destičky ≤ 150 000/mm3
   3. Albumin < 3,8 g/dl
   4. Celkový bilirubin ≥ 1,5 mg/dl, s výjimkou klinické diagnózy Gilbertova syndromu
   5. Přímý bilirubin > 0,3 mg/dl
   6. Fosfatidylethanol > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 při absenci antikoagulancií
5. Subjekty s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 založené na úpravě vzorce Dieta při onemocnění ledvin (MDRD).

6. Jedinci, kteří užívají jeden nebo více z následujících léků:

   1. Během 12 týdnů před první návštěvou v období screeningu: i. Léky, o kterých je známo, že způsobují nebo zhoršují ztučnění jater (amiodaron, valproát, tamoxifen, metotrexát atd.) po dobu > 14 dnů. ii. Lék na hubnutí. iii. Chronické užívání systémových kortikosteroidů po dobu > 14 dnů; je však povoleno podávání intranazálních, topických nebo inhalačních kortikosteroidů. iv. Inhibitory DPP-4, thiazolidindiony (TZD) nebo agonisté GLP-1.
   2. Třezalku tečkovanou nebo konzumaci grapefruitové šťávy během 2 týdnů před první návštěvou v období screeningu.
   3. Digoxin, silné inhibitory CYP3A4 (≥ 10násobné zvýšení AUC citlivého substrátu) nebo silné induktory CYP3A4 (snižují AUC citlivých indexových substrátů dané metabolické dráhy ≥ 80% zvýšení) podané během 5 poločasů nebo 14 dnů (podle toho, co je delší) před první návštěvou screeningového období.
7. Subjekty, které nemohou získat vyšetření magnetickou rezonancí.
8. Jedinci, kteří mají v anamnéze cirhózu, VCTE ≥ 14 kPa, portální hypertenzi, o čemž svědčí anamnéza splenomegalie > 15 cm, ascites, jaterní encefalopatie, varixy na zobrazování/endoskopii nebo krvácení z varixů v anamnéze nebo model pro konečné stádium jater Skóre nemoci (MELD) > 10.
9. Subjekty, které podstoupily bariatrickou operaci během 5 let před první návštěvou v období screeningu po potvrzení kvalifikačního výsledku ALT nebo plánují bariatrickou operaci během klinické studie.
10. Subjekty s anamnézou malignity během 2 let před první návštěvou v screeningovém období. Nicméně subjekty, které dokončily všechny terapie rakoviny bez známek aktivní malignity během 2 let před první návštěvou v screeningovém období, budou povoleny, s výjimkou spinocelulárního nebo bazaliomu kůže definitivně léčeného > 12 týdnů před první návštěvou. Návštěva v období prověřování.
11. Subjekty, které mají přítomnost klinicky významného srdečního selhání (včetně srdečního selhání stupně III/IV, jak je definováno podle kritérií New York Heart Association Criteria [Příloha 10.2]). To zahrnuje subjekty s anamnézou infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, perkutánní koronární intervence, bypassu koronární artérie nebo cévní mozkové příhody během 90 dnů před první návštěvou v období screeningu.
12. Subjekty s anamnézou akutního kardiovaskulárního onemocnění (nekontrolovaná arytmie, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, mrtvice, tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární onemocnění atd.) během 12 týdnů před první návštěvou v období screeningu.
13. Subjekty s anamnézou zneužívání drog nebo závislosti na alkoholu během 12 týdnů před první návštěvou v období screeningu.
14. Subjekty s pozitivním screeningem na zneužívání drog (tj. amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, metadon, opiátový metabolit a fencyklidin).
15. Subjekty, které mají fyzické (závažné poruchy jater, srdce, ledvin, plic, krve, endokrinního systému, muskuloskeletálního systému, gastrointestinálního systému atd.) nebo duševní (kognitivní poruchy, duševní onemocnění) stavy, které mohou ovlivnit schopnost subjektu účastnit se klinické hodnocení.
16. Pokud jde o ženy, subjekty, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají v úmyslu otěhotnět během klinické studie.
17. Pokud jde o muže, subjekty, které mají v úmyslu oplodnit partnera.
18. Subjekty, které mají v úmyslu darovat vajíčka nebo spermie během klinického hodnocení.
19. Subjekty se známou nebo předpokládanou intolerancí nebo přecitlivělostí na IP, blízce příbuzné sloučeniny nebo kteroukoli z uvedených složek.
20. Subjekty se změnou hmotnosti > 10 % měřenou při prvním období screeningu a návštěvách TP1.
21. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat se zkoušejícím nebo je nepravděpodobné, že budou spolupracovat s požadavky klinického hodnocení.
22. Subjekty s jakýmikoli stavy, které by podle názoru zkoušejícího způsobily, že by subjekt nebyl vhodný pro zařazení nebo by mohly narušit účast subjektu v klinickém hodnocení nebo jeho dokončení.