Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de DA-1241 en sujetos con presunta EHNA

Criterios de inclusión

1. Sujetos que sean capaces de comprender y firmar el consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del protocolo.
2. Sujetos que sean hombres o mujeres, con edades comprendidas entre 18 y 75 años inclusive en el momento del consentimiento.

3. Sujetos femeninos en edad fértil:

   1. Debe aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción, no debe estar amamantando y evitar el embarazo durante la participación en el estudio desde la primera visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   2. Debe comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adicional además de que las parejas masculinas acepten usar condones con espermicida, durante todo el estudio, incluso durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio:

      • Abstinencia verdadera: abstenerse de tener relaciones heterosexuales cuando estén en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (la abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son aceptables).
      • Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) (orales, intravaginales, inyectables o transdérmicos) asociados con la inhibición de la ovulación iniciada al menos 30 días antes de la administración de la dosis.
      • Anticonceptivo hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable o implantable) asociado con la inhibición de la ovulación iniciada al menos 30 días antes de la administración de la dosis del estudio.
      • Oclusión/ligadura de trompas bilateral.
      • Dispositivo intrauterino (DIU).
      • Sistema liberador de hormonas intrauterinas (SIU).
      • Pareja vasectomizada.

4. Las mujeres en edad fértil no necesitan utilizar métodos anticonceptivos durante o después del tratamiento con el fármaco del estudio si se las considera en edad fértil debido a cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Mujer premenopáusica con esterilidad permanente o infertilidad permanente debido a uno de los siguientes:

      • Esterilidad permanente por histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral.
      • Infertilidad permanente no quirúrgica por agenesia mülleriana, insensibilidad a los andrógenos o disgenesia gonadal; Se debe aplicar la discreción del investigador para determinar el ingreso al estudio de estas personas.
   2. Mujeres posmenopáusicas, sin menstruación durante 12 meses o más sin una causa médica alternativa Y un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L.
5. Los sujetos masculinos que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar condones masculinos y espermicida, incluso si el sujeto masculino se ha sometido a una vasectomía exitosa (los hombres con vasectomía pueden usar condones sin espermicida), desde el día 1 hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
6. Sujetos con un IMC > 23 kg/m2 en la primera visita del Período de selección.
7. Sujetos con un resultado de ALT calificado (40 UI/L ≤ ALT < 200 UI/L) según lo determinado por la evaluación de laboratorio en la primera visita del Período de selección.
8. Sujetos con un diagnóstico confirmado de NASH o condiciones compatibles con NASH.
9. Sujetos con una HbA1c ≥ 5,7% y < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Sujetos con ≥ 8% de grasa hepática en la resonancia magnética después de confirmar un resultado de ALT calificado en la selección.
11. Sujetos con puntuación CAP según FibroScan® de ≥ 290 dB/m en el momento de la primera visita del Período de selección.
12. Sujetos con puntuación 7 kPa ≤ VCTE según FibroScan® <14 kPa en el momento de la primera visita del Período de selección.

13. Para los sujetos que recibieron dosis estables de los siguientes medicamentos antes de la primera visita del Período de selección, se aplicaron las siguientes condiciones:

    1. Cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2): sin cambios de dosis durante al menos 12 semanas antes de la primera visita del Período de selección.
    2. Insulina y medicamentos antidiabéticos orales o medicamentos para la dislipidemia: sin cambios de dosis durante al menos 8 semanas antes de la primera visita del Período de selección; definido como un cambio de no más de ± 25% en la dosis diaria total de insulina durante este período.
    3. Vitamina E > 400 I/U: dosis diaria de ≤ 800 I/U, estable durante al menos 12 semanas antes de la primera visita del Período de selección.
    4. Inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatinas): sin cambios de dosis durante al menos 8 semanas antes de la primera visita del Período de selección.

Criterio de exclusión

1. Sujetos que hayan utilizado un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias de eliminación; lo que sea más largo antes de la primera visita del Período de selección.
2. Sujetos diagnosticados con enfermedad hepática distinta de NASH (p. ej., hepatitis viral crónica, cirrosis descompensada, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de α-1-antitripsina, colangitis biliar primaria, enfermedad hepática inducida por fármacos).
3. Sujetos que tengan un resultado positivo en la prueba de inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo central de la hepatitis B, anticuerpo del virus de la hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) reactivo después de proporcionar un resultado ALT calificado en la primera visita del período de selección, o que tengan antecedentes conocidos de infección por VIH. Sin embargo, los sujetos con un anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C podrían ser elegibles después de someterse a una prueba refleja (ARN-VHC negativo) y una evaluación por parte del investigador.

4. Resultados de laboratorio clínicamente significativos evaluados por el investigador después de proporcionar un resultado ALT calificado en la primera visita del Período de selección. Los sujetos serán excluidos si:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Plaquetas ≤ 150.000/mm3
   3. Albúmina < 3,8 g/dL
   4. Bilirrubina total ≥ 1,5 mg/dl, excepto con diagnóstico clínico de síndrome de Gilbert
   5. Bilirrubina directa > 0,3 mg/dL
   6. Fosfatidiletanol > 40 ng/mL
   7. INR > 1,3 en ausencia de anticoagulantes
5. Sujetos con una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 basado en la modificación de la fórmula de la Dieta en Enfermedad Renal (MDRD).

6. Sujetos que estén tomando uno o más de los siguientes medicamentos:

   1. Dentro de las 12 semanas anteriores a la primera visita del Período de selección: i. Medicamentos que se sabe que causan o empeoran la enfermedad del hígado graso (amiodarona, valproato, tamoxifeno, metotrexato, etc.) durante > 14 días. ii. Medicamentos para bajar de peso. III. Uso crónico de corticosteroides sistémicos durante > 14 días; sin embargo, se permite la administración de corticosteroides intranasales, tópicos o inhalados. IV. Inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas (TZD) o agonistas de GLP-1.
   2. Hierba de San Juan o consumir jugo de toronja dentro de las 2 semanas anteriores a la primera visita del período de selección.
   3. Digoxina, inhibidores potentes de CYP3A4 (un aumento ≥ 10 veces en el AUC del sustrato sensible) o inductores potentes de CYP3A4 (disminuye el AUC de los sustratos índice sensibles de una vía metabólica determinada con un aumento ≥ 80%) recibidos dentro de 5 vidas medias o 14 días (lo que sea más largo) antes de la primera visita del Período de selección.
7. Sujetos que no pueden hacerse una resonancia magnética.
8. Sujetos que tienen antecedentes de cirrosis, VCTE ≥ 14 kPa, hipertensión portal evidenciada por antecedentes de esplenomegalia > 15 cm, ascitis, encefalopatía hepática, várices en imágenes/endoscopia o antecedentes de sangrado por várices, o un modelo para hígado en etapa terminal Puntuación de enfermedad (MELD) > 10.
9. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía bariátrica dentro de los 5 años anteriores a la primera visita del Período de selección después de confirmar un resultado de ALT calificado o que estén planeando una cirugía bariátrica durante el ensayo clínico.
10. Sujetos con antecedentes de malignidad dentro de los 2 años anteriores a la primera visita del Período de selección. Sin embargo, se permitirán sujetos que hayan completado todas las terapias contra el cáncer sin evidencia de malignidad activa dentro de los 2 años anteriores a la primera visita del Período de selección, excepto el carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel tratado definitivamente > 12 semanas antes de la primera. Visita del período de selección.
11. Sujetos que tienen presencia de enfermedades cardíacas clínicamente significativas (incluida insuficiencia cardíaca de Grado III/IV según lo definido por los Criterios de la New York Heart Association [Apéndice 10.2]). Esto incluye sujetos con antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular dentro de los 90 días anteriores a la primera visita del Período de selección.
12. Sujetos con antecedentes de enfermedad cardiovascular aguda (arritmia no controlada, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad cerebrovascular, etc.) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera visita del Período de selección.
13. Sujetos con antecedentes de abuso de drogas o adicción al alcohol dentro de las 12 semanas anteriores a la primera visita del Período de selección.
14. Sujetos con una prueba positiva de drogas de abuso (es decir, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cocaína, metadona, metabolitos de opiáceos y fenciclidina).
15. Sujetos que tengan condiciones físicas (trastornos graves en el hígado, corazón, riñón, pulmón, sangre, sistema endocrino, sistema musculoesquelético, sistema gastrointestinal, etc.) o mentales (deterioro cognitivo, enfermedad mental) que puedan afectar la capacidad del sujeto para participar en el ensayo clínico.
16. Si son mujeres, sujetos que estén embarazadas o en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el ensayo clínico.
17. Si es hombre, sujetos que tengan la intención de embarazar a una pareja.
18. Sujetos que pretendan donar óvulos o esperma durante el ensayo clínico.
19. Sujetos con intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada a los IP, compuestos estrechamente relacionados o cualquiera de los ingredientes indicados.
20. Sujetos con un cambio de peso > 10 % medido en el primer período de selección y en las visitas TP1.
21. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el investigador o que es poco probable que cooperen con los requisitos del ensayo clínico.
22. Sujetos con cualquier condición que, en opinión del Investigador, haría que el sujeto no fuera apto para la inscripción o podría interferir con la participación del sujeto en el ensayo clínico o su finalización.