Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von DA-1241 bei Patienten mit vermutetem NASH

Einschlusskriterien

1. Probanden, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, bevor protokollspezifische Screening-Verfahren durchgeführt werden.
2. Probanden, die zum Zeitpunkt der Einwilligung männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren sind.

3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter:

   1. Muss zustimmen, die Verhütungsvorschriften einzuhalten, darf nicht stillen und eine Schwangerschaft während der Studienteilnahme vom ersten Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments vermeiden.

   2. Muss sich zu einer weiteren Methode der Empfängnisverhütung verpflichten, zusätzlich zu der Einwilligung des männlichen Partners, während der gesamten Studie, einschließlich mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, Kondome mit Spermizid zu verwenden:

      • Echte Abstinenz: Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht (periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Methoden nach dem Eisprung] und Entzug sind nicht akzeptabel).
      • Kombinierte (Östrogen und Gestagen enthaltende) hormonelle Empfängnisverhütung (oral, intravaginal, injizierbar oder transdermal), verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, eingeleitet mindestens 30 Tage vor der Dosisverabreichung.
      • Nur Gestagen, hormonelle Empfängnisverhütung (oral, injizierbar oder implantierbar), verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, eingeleitet mindestens 30 Tage vor der Verabreichung der Studiendosis.
      • Bilateraler Tubenverschluss/Ligation.
      • Intrauterinpessar (IUP).
      • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS).
      • Vasektomierter Partner.

4. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen während oder nach der medikamentösen Behandlung der Studie keine Verhütungsmittel anwenden, wenn aufgrund eines der folgenden Kriterien davon ausgegangen wird, dass sie nicht im gebärfähigen Alter sind:

   1. Prämenopausale Frau mit dauerhafter Sterilität oder dauerhafter Unfruchtbarkeit aufgrund einer der folgenden Ursachen:

      • Dauerhafte Sterilität aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie.
      • Nicht-chirurgische dauerhafte Unfruchtbarkeit aufgrund von Muller-Agenesie, Androgenunempfindlichkeit oder Gonadendysgenesie; Bei der Entscheidung über die Studienaufnahme dieser Personen sollte der Ermessensspielraum des Prüfers liegen.
   2. Postmenopausale weibliche Probanden, die 12 oder mehr Monate lang ohne alternative medizinische Ursache keine Menstruation hatten UND einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 40 IE/l hatten.
5. Männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen der Verwendung von Kondomen und Spermiziden für Männer zustimmen, auch wenn sich der männliche Proband einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat (Männer mit Vasektomie können Kondome ohne Spermizid verwenden), und zwar vom ersten Tag bis mindestens zum 30. Tag Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
6. Probanden mit einem BMI > 23 kg/m2 beim ersten Besuch im Screening-Zeitraum.
7. Probanden mit einem qualifizierenden ALT-Ergebnis (40 IU/L ≤ ALT < 200 IU/L), wie durch die Laborbeurteilung beim ersten Besuch im Screening-Zeitraum ermittelt.
8. Probanden mit einer bestätigten NASH-Diagnose oder mit NASH vereinbaren Zuständen.
9. Probanden mit einem HbA1c ≥ 5,7 % und < 9,5 % (5,7 % ≤ HbA1c < 9,5 %).
10. Probanden mit ≥ 8 % Leberfett im MRT nach Bestätigung eines qualifizierenden ALT-Ergebnisses beim Screening.
11. Probanden mit einem CAP-Score von FibroScan® von ≥ 290 dB/m zum Zeitpunkt des ersten Screening-Besuchs.
12. Probanden mit 7 kPa ≤ VCTE-Score von FibroScan® < 14 kPa zum Zeitpunkt des ersten Besuchs im Screening-Zeitraum.

13. Für Probanden, die vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum stabile Dosen der folgenden Medikamente erhielten, galten die folgenden Bedingungen:

    1. Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT-2): Keine Dosisänderungen für mindestens 12 Wochen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum.
    2. Insulin und orale Antidiabetika oder Medikamente gegen Dyslipidämie: keine Dosisänderungen für mindestens 8 Wochen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum; definiert als eine Änderung der gesamten täglichen Insulindosis von nicht mehr als ± 25 % während dieses Zeitraums.
    3. Vitamin E > 400 I/U: Tagesdosis ≤ 800 I/U, stabil für mindestens 12 Wochen vor dem ersten Screening-Besuch.
    4. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Statine): Keine Dosisänderungen für mindestens 8 Wochen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum.

Ausschlusskriterien

1. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten ein Prüfpräparat verwendet haben; je nachdem, welcher Zeitraum vor dem ersten Screening-Zeitraum-Besuch länger ist.
2. Personen, bei denen eine andere Lebererkrankung als NASH diagnostiziert wurde (z. B. chronische Virushepatitis, dekompensierte Zirrhose, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, Morbus Wilson, α-1-Antitrypsin-Mangel, primäre biliäre Cholangitis, arzneimittelinduzierte Lebererkrankung).
3. Probanden, die ein positives Testergebnis auf Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin M, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Kernantikörper, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder reaktives humanes Immundefizienzvirus (HIV) haben, nachdem sie beim ersten Screening-Zeitraumbesuch ein qualifizierendes ALT-Ergebnis vorgelegt haben, oder bei denen eine HIV-Infektion bekannt ist. Allerdings könnten Probanden mit einem positiven Hepatitis-C-Virus-Antikörper in Frage kommen, nachdem sie sich einem Reflextest (HCV-RNA-negativ) und einer Beurteilung durch den Prüfarzt unterzogen haben.

4. Klinisch signifikante Laborergebnisse, wie vom Prüfer bewertet, nachdem beim ersten Screening-Zeitraumbesuch ein qualifizierendes ALT-Ergebnis vorgelegt wurde. Probanden werden ausgeschlossen, wenn:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Blutplättchen ≤ 150.000/mm3
   3. Albumin < 3,8 g/dl
   4. Gesamtbilirubin ≥ 1,5 mg/dl, außer bei klinischer Diagnose eines Gilbert-Syndroms
   5. Direktes Bilirubin > 0,3 mg/dl
   6. Phosphatidylethanol > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 in Abwesenheit von Antikoagulanzien
5. Probanden mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2 basierend auf einer Modifikation der MDRD-Formel (Diät bei Nierenerkrankungen).

6. Probanden, die eines oder mehrere der folgenden Medikamente einnehmen:

   1. Innerhalb von 12 Wochen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum: i. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie eine Fettlebererkrankung verursachen oder verschlimmern (Amiodaron, Valproat, Tamoxifen, Methotrexat usw.) für > 14 Tage. ii. Medikamente zur Gewichtsreduktion. iii. Chronische Anwendung systemischer Kortikosteroide über > 14 Tage; Die Verabreichung intranasaler, topischer oder inhalativer Kortikosteroide ist jedoch zulässig. iv. DPP-4-Inhibitoren, Thiazolidindione (TZDs) oder GLP-1-Agonisten.
   2. Johanniskraut oder Grapefruitsaft innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Screening-Besuch.
   3. Digoxin, starke CYP3A4-Inhibitoren (ein ≥ 10-facher Anstieg der AUC eines empfindlichen Substrats) oder starke CYP3A4-Induktoren (verringert die AUC eines empfindlichen Indexsubstrats eines bestimmten Stoffwechselwegs um einen Anstieg von ≥ 80 %) innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 14 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem ersten Screening-Besuch.
7. Probanden, bei denen kein MRT-Scan möglich ist.
8. Probanden mit Zirrhose in der Vorgeschichte, einem VCTE ≥ 14 kPa, portaler Hypertonie, nachgewiesen durch eine Vorgeschichte von Splenomegalie > 15 cm, Aszites, hepatischer Enzephalopathie, Varizen in der Bildgebung/Endoskopie oder Vorgeschichte von Varizenblutungen oder einem Modell für Leber im Endstadium Krankheitswert (MELD) > 10.
9. Probanden, die sich innerhalb von 5 Jahren vor dem ersten Screening-Zeitraum einer bariatrischen Operation unterzogen haben, nachdem sie ein qualifizierendes ALT-Ergebnis bestätigt haben, oder die während der klinischen Studie eine bariatrische Operation planen.
10. Probanden mit einer bösartigen Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum. Allerdings sind Probanden zugelassen, die alle Krebstherapien ohne Anzeichen einer aktiven Malignität innerhalb der 2 Jahre vor dem ersten Screening-Zeitraum-Besuch abgeschlossen haben, mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut, die > 12 Wochen vor dem ersten definitiv behandelt wurden Besuch im Screening-Zeitraum.
11. Probanden, bei denen eine klinisch signifikante Herzerkrankung vorliegt (einschließlich Herzinsuffizienz Grad III/IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association [Anhang 10.2]). Dazu gehören Personen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, perkutaner Koronarintervention, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Schlaganfall innerhalb von 90 Tagen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum.
12. Personen mit einer Vorgeschichte akuter Herz-Kreislauf-Erkrankungen (unkontrollierte Arrhythmie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Erkrankungen usw.) innerhalb von 12 Wochen vor dem ersten Screening-Besuch.
13. Probanden mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Alkoholabhängigkeit innerhalb von 12 Wochen vor dem ersten Besuch im Screening-Zeitraum.
14. Probanden mit einem positiven Screening auf Drogenmissbrauch (z. B. Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain, Methadon, Opiatmetabolit und Phencyclidin).
15. Probanden mit körperlichen (schwere Erkrankungen der Leber, des Herzens, der Niere, der Lunge, des Blutes, des endokrinen Systems, des Bewegungsapparates, des Magen-Darm-Systems usw.) oder psychischen Erkrankungen (kognitive Beeinträchtigung, Geisteskrankheit), die die Teilnahmefähigkeit des Probanden beeinträchtigen können klinische Studie.
16. Bei Frauen: Probanden, die während der klinischen Studie schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen.
17. Bei Männern: Probanden, die beabsichtigen, einen Partner zu schwängern.
18. Probanden, die beabsichtigen, während der klinischen Studie Eizellen oder Sperma zu spenden.
19. Personen mit bekannter oder vermuteter Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber IPs, eng verwandten Verbindungen oder einem der genannten Inhaltsstoffe.
20. Probanden mit einer Gewichtsveränderung von > 10 %, gemessen im ersten Screening-Zeitraum und bei TP1-Besuchen.
21. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Prüfer kommunizieren können oder bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit den Anforderungen der klinischen Studie kooperieren.
22. Probanden mit irgendwelchen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers dazu führen würden, dass der Proband für die Einschreibung ungeeignet wäre oder die Teilnahme des Probanden an oder den Abschluss der klinischen Studie beeinträchtigen könnten.