Onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van DA-1241 te evalueren bij proefpersonen met vermoedelijke NASH

Inclusiecriteria

1. Proefpersonen die in staat zijn geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen vóór het uitvoeren van protocolspecifieke screeningprocedures.
2. Proefpersonen die mannelijk of vrouwelijk zijn en tussen de 18 en 75 jaar oud zijn op het moment van toestemming.

3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden:

   1. Moet akkoord gaan met de anticonceptievereisten, mag geen borstvoeding geven en zwangerschap vermijden tijdens deelname aan het onderzoek vanaf het eerste screeningsbezoek tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   2. Moet zich verplichten tot een aanvullende methode van anticonceptie naast de mannelijke partners die ermee instemmen condooms met zaaddodend middel te gebruiken, gedurende het gehele onderzoek, inclusief gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

      • Ware onthouding: het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden] en terugtrekking zijn niet acceptabel).
      • Gecombineerde (bevat oestrogeen en progestageen) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, injecteerbaar of transdermaal) geassocieerd met remming van de ovulatie, gestart ten minste 30 dagen vóór toediening van de dosis.
      • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie, gestart ten minste 30 dagen vóór toediening van de onderzoeksdosis.
      • Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders.
      • Intra-uterien apparaat (IUD).
      • Intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS).
      • Gevasectomiseerde partner.

4. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, hoeven geen anticonceptie te gebruiken tijdens of na de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel als zij geacht worden niet zwanger te kunnen worden vanwege een van de volgende criteria:

   1. Premenopauzale vrouw met permanente steriliteit of permanente onvruchtbaarheid als gevolg van een van de volgende:

      • Permanente steriliteit als gevolg van een hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie.
      • Niet-chirurgische permanente onvruchtbaarheid als gevolg van Mulleriaanse agenese, androgeenongevoeligheid of gonadale dysgenese; Bij het bepalen van de deelname aan het onderzoek voor deze personen moet de discretionaire bevoegdheid van de onderzoeker worden toegepast.
   2. Vrouwelijke proefpersonen in de postmenopauze, zonder menstruatie gedurende 12 maanden of langer zonder een alternatieve medische oorzaak EN een follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau ≥ 40 IE/l.
5. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van mannelijke condooms en zaaddodend middel, zelfs als de mannelijke proefpersoon een succesvolle vasectomie heeft ondergaan (mannen met vasectomie kunnen condooms gebruiken zonder zaaddodend middel), vanaf dag 1 tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Proefpersonen met een BMI > 23 kg/m2 bij het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
7. Proefpersonen met een in aanmerking komend ALT-resultaat (40 IE/L ≤ ALT < 200 IE/L) zoals bepaald door de laboratoriumbeoordeling tijdens het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
8. Proefpersonen met een bevestigde NASH-diagnose of aandoeningen die consistent zijn met NASH.
9. Proefpersonen met een HbA1c ≥ 5,7% en < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Proefpersonen met ≥ 8% levervet op MRI na bevestiging van een kwalificerend ALT-resultaat bij screening.
11. Proefpersonen met een CAP-score van FibroScan® van ≥ 290 dB/m op het moment van het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
12. Proefpersonen met een 7 kPa ≤ VCTE-score door FibroScan® < 14 kPa op het moment van het eerste bezoek aan de screeningsperiode.

13. Voor proefpersonen die vóór het eerste bezoek aan de screeningsperiode stabiele doses van de volgende medicijnen kregen, waren de volgende voorwaarden van toepassing:

    1. Natriumglucose-cotransporter-2 (SGLT-2): geen dosiswijzigingen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
    2. Insuline en orale antidiabetica of medicijnen tegen dyslipidemie: geen dosiswijzigingen gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode; gedefinieerd als een verandering van niet meer dan ± 25% in de totale dagelijkse dosis insuline tijdens deze periode.
    3. Vitamine E > 400 I/U: dagelijkse dosis ≤ 800 I/U, stabiel gedurende minimaal 12 weken voorafgaand aan het eerste screeningsperiodebezoek.
    4. HMG-CoA-reductaseremmer (statines): geen dosiswijzigingen gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het eerste screeningsperiodebezoek.

Uitsluitingscriteria

1. Proefpersonen die binnen 30 dagen of 5 eliminatiehalfwaardetijden een onderzoeksmiddel hebben gebruikt; afhankelijk van wat langer is voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
2. Patiënten bij wie een andere leverziekte dan NASH is vastgesteld (bijv. chronische virale hepatitis, gedecompenseerde cirrose, auto-immuunhepatitis, hemochromatose, de ziekte van Wilson, α-1-antitrypsinedeficiëntie, primaire biliaire cholangitis, door geneesmiddelen geïnduceerde leverziekte).
3. Proefpersonen die een positief testresultaat hebben voor hepatitis A-virusimmunoglobuline M, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis C-virusantilichaam of reactief menselijk immunodeficiëntievirus (HIV) na het verstrekken van een in aanmerking komend ALT-resultaat tijdens het eerste bezoek aan de screeningsperiode, of die een bekende geschiedenis van HIV-infectie hebben. Proefpersonen met een positief antilichaam tegen het hepatitis C-virus kunnen echter in aanmerking komen na het ondergaan van een reflextest (HCV-RNA-negatief) en evaluatie door de onderzoeker.

4. Klinisch significante laboratoriumresultaten zoals beoordeeld door de onderzoeker na het verstrekken van een kwalificerend ALT-resultaat tijdens het eerste bezoek aan de screeningsperiode. Onderwerpen worden uitgesloten als:

   1. AST ≥ 200 E/L
   2. Bloedplaatjes ≤ 150.000/mm3
   3. Albumine <3,8 g/dl
   4. Totaal bilirubine ≥ 1,5 mg/dl, behalve bij klinische diagnose van het syndroom van Gilbert
   5. Direct bilirubine > 0,3 mg/dl
   6. Fosfatidylethanol > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 bij afwezigheid van anticoagulantia
5. Proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73m2 gebaseerd op de wijziging van de Diet in Renal Disease (MDRD)-formule.

6. Proefpersonen die een of meer van de volgende medicijnen gebruiken:

   1. Binnen 12 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de Screeningperiode: i. Medicijnen waarvan bekend is dat ze leververvetting veroorzaken of verergeren (amiodaron, valproaat, tamoxifen, methotrexaat, etc.) gedurende > 14 dagen. ii. Medicatie voor gewichtsverlies. iii. Chronisch gebruik van systemische corticosteroïden gedurende > 14 dagen; toediening van intranasale, plaatselijke of inhalatiecorticosteroïden is echter toegestaan. iv. DPP-4-remmers, thiazolidinedionen (TZD's) of GLP-1-agonisten.
   2. Sint-Janskruid of het consumeren van grapefruitsap binnen 2 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
   3. Digoxine, sterke CYP3A4-remmers (een ≥ 10-voudige toename van de AUC van gevoelig substraat) of sterke CYP3A4-inductoren (verlaagt de AUC van gevoelige indexsubstraten van een bepaalde metabolische route met ≥ 80% toename) ontvangen binnen 5 halfwaardetijden of 14 dagen (welke langer is) voorafgaand aan het eerste bezoek aan de Screeningperiode.
7. Onderwerpen die geen MRI-scan kunnen krijgen.
8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cirrose, een VCTE ≥ 14 kPa, portale hypertensie zoals blijkt uit een voorgeschiedenis van splenomegalie > 15 cm, ascites, hepatische encefalopathie, spataderen op beeldvorming/endoscopie of een voorgeschiedenis van varicesbloedingen, of een model voor lever in het eindstadium Ziektescore (MELD) > 10.
9. Proefpersonen die bariatrische chirurgie hebben ondergaan binnen 5 jaar voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode nadat een kwalificerend ALT-resultaat is bevestigd, of die bariatrische chirurgie plannen tijdens de klinische proef.
10. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode. Proefpersonen die alle kankertherapieën hebben voltooid zonder bewijs van actieve maligniteit binnen de twee jaar voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode, worden echter wel toegelaten, met uitzondering van plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid dat definitief is behandeld > 12 weken vóór het eerste bezoek. Screeningperiodebezoek.
11. Proefpersonen met klinisch significant hartfalen (waaronder graad III/IV hartfalen zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association [Bijlage 10.2]). Dit omvat personen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, percutane coronaire interventie, coronaire bypass-transplantatie of beroerte binnen 90 dagen voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
12. Personen met een voorgeschiedenis van acute hart- en vaatziekten (ongecontroleerde aritmie, onstabiele angina, myocardinfarct, beroerte, TIA, cerebrovasculaire ziekte, enz.) binnen 12 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of alcoholverslaving binnen 12 weken voorafgaand aan het eerste bezoek aan de screeningsperiode.
14. Proefpersonen met een positieve screening op drugsmisbruik (dwz amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cocaïne, methadon, opiaatmetaboliet en fencyclidine).
15. Proefpersonen met fysieke (ernstige aandoeningen van de lever, het hart, de nieren, de longen, het bloed, het endocriene systeem, het bewegingsapparaat, het maag-darmstelsel, etc.) of mentale (cognitieve stoornissen, psychische aandoeningen) aandoeningen die van invloed kunnen zijn op het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen aan de klinische proef.
16. Indien vrouwen: proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de klinische proef.
17. Indien mannelijk: proefpersonen die van plan zijn een partner zwanger te maken.
18. Proefpersonen die tijdens de klinische proef eicellen of sperma willen doneren.
19. Personen met bekende of vermoedelijke intolerantie of overgevoeligheid voor IP's, nauw verwante verbindingen of een van de genoemde ingrediënten.
20. Proefpersonen met een gewichtsverandering van > 10% gemeten tijdens de eerste screeningperiode en TP1-bezoeken.
21. Proefpersonen die niet op betrouwbare wijze met de onderzoeker kunnen communiceren of die waarschijnlijk niet zullen meewerken aan de vereisten van de klinische proef.
22. Proefpersonen met aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zouden maken voor inschrijving of die de deelname van de proefpersoon aan of de voltooiing van de klinische proef zouden kunnen belemmeren.