Undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​DA-1241 hos forsøgspersoner med formodet NASH

Inklusionskriterier

1. Forsøgspersoner, der er i stand til at forstå og underskrive informeret samtykke før udførelsen af ​​protokolspecifikke screeningsprocedurer.
2. Forsøgspersoner, der er mænd eller kvinder i alderen 18 til 75 år inklusive på tidspunktet for samtykke.

3. Kvindelige subjekter i den fødedygtige alder:

   1. Skal acceptere at overholde præventionskravene, må ikke være ammende og undgå graviditet under undersøgelsesdeltagelse fra det første screeningsbesøg indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   2. Skal forpligte sig til en yderligere præventionsmetode ud over at mandlige partnere accepterer at bruge kondomer med sæddræbende middel, under hele undersøgelsen, inklusive i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet:

      • Ægte afholdenhed: Afholde sig fra heteroseksuelt samleje, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil (periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, efter ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable).
      • Kombineret (indeholdende østrogen og gestagen) hormonel prævention (oral, intravaginal, injicerbar eller transdermal) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt mindst 30 dage før dosisadministration.
      • Kun gestagen hormonal prævention (oral, injicerbar eller implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt mindst 30 dage før administration af undersøgelsesdosis.
      • Bilateral tubal okklusion/ligation.
      • Intrauterin enhed (IUD).
      • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
      • Vasektomiseret partner.

4. Kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder behøver ikke at bruge prævention under eller efter studiemedicinsk behandling, hvis de anses for at være ikke-fertile på grund af et af følgende kriterier:

   1. Præmenopausal kvinde med permanent sterilitet eller permanent infertilitet som følge af en af ​​følgende:

      • Permanent sterilitet på grund af en hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi.
      • Ikke-kirurgisk permanent infertilitet på grund af Mullerian agenesis, androgen ufølsomhed eller gonadal dysgenese; Undersøgerens skøn bør anvendes til at bestemme studieadgang for disse personer.
   2. Postmenopausale kvindelige forsøgspersoner uden menstruation i 12 eller flere måneder uden en alternativ medicinsk årsag OG et follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 40 IE/L.
5. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge mandlige kondomer og spermicid, også selvom den mandlige forsøgsperson har gennemgået en vellykket vasektomi (mænd med vasektomi kan bruge kondomer uden spermicid), fra dag 1 til mindst 30. dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Forsøgspersoner med et BMI > 23 kg/m2 ved første screeningsperiodebesøg.
7. Forsøgspersoner med et kvalificerende ALT-resultat (40 IE/L ≤ ALT < 200 IE/L) som bestemt af laboratorievurderingen ved det første screeningsperiodebesøg.
8. Personer med en bekræftet NASH-diagnose eller tilstande i overensstemmelse med NASH.
9. Forsøgspersoner med en HbA1c ≥ 5,7 % og < 9,5 % (5,7 % ≤ HbA1c < 9,5 %).
10. Forsøgspersoner med ≥ 8 % leverfedt på MR efter bekræftelse af et kvalificerende ALT-resultat ved screening.
11. Forsøgspersoner med CAP-score af FibroScan® på ≥ 290 dB/m på tidspunktet for det første screeningsperiodebesøg.
12. Forsøgspersoner med 7 kPa ≤ VCTE-score af FibroScan® < 14 kPa på tidspunktet for det første screeningsperiodebesøg.

13. For forsøgspersoner, der fik stabile doser af følgende medicin forud for det første screeningsperiodebesøg, gjaldt følgende betingelser:

    1. Natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2): ingen dosisændringer i mindst 12 uger før det første screeningsperiodebesøg.
    2. Insulin og oral antidiabetisk medicin eller medicin mod dyslipidæmi: ingen dosisændringer i mindst 8 uger før det første besøg i screeningsperioden; defineret som en ændring på ikke mere end ± 25 % i den samlede daglige dosis insulin i denne periode.
    3. Vitamin E > 400 I/U: daglig dosis på ≤ 800 I/U, stabil i mindst 12 uger før det første screeningsperiodebesøg.
    4. HMG-CoA-reduktasehæmmer (statiner): ingen dosisændringer i mindst 8 uger før det første screeningsperiodebesøg.

Eksklusionskriterier

1. Forsøgspersoner, der har brugt et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 eliminationshalveringstider; alt efter hvad der er længst før det første besøg i screeningsperioden.
2. Personer diagnosticeret med anden leversygdom end NASH (f.eks. kronisk viral hepatitis, dekompenseret cirrhose, autoimmun hepatitis, hæmokromatose, Wilsons sygdom, α-1-antitrypsin-mangel, primær galdekolangitis, lægemiddelinduceret leversygdom).
3. Forsøgspersoner, der har et positivt testresultat for hepatitis A-virus-immunoglobulin M, hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis B-kerneantistof, hepatitis C-virusantistof eller reaktivt humant immundefektvirus (HIV) efter at have givet et kvalificerende ALT-resultat ved det første besøg i screeningsperioden, eller som har en kendt historie med HIV-infektion. Imidlertid kan forsøgspersoner med et positivt hepatitis C-virus-antistof være kvalificerede efter at have gennemgået reflekstest (HCV-RNA-negativ) og evaluering af investigator.

4. Klinisk signifikante laboratorieresultater som evalueret af investigator efter at have givet et kvalificerende ALT-resultat ved det første screeningsperiodebesøg. Emner vil blive udelukket, hvis:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Blodplader ≤ 150.000/mm3
   3. Albumin < 3,8 g/dL
   4. Total bilirubin ≥ 1,5 mg/dl, undtagen med klinisk diagnose af Gilberts syndrom
   5. Direkte bilirubin > 0,3 mg/dL
   6. Phosphatidylethanol > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 i fravær af antikoagulantia
5. Forsøgspersoner med en estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73 m2 baseret på ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel.

6. Forsøgspersoner, der tager en eller flere af følgende lægemidler:

   1. Inden for 12 uger før det første besøg i screeningsperioden: i. Medicin, der vides at forårsage eller forværre fedtleversygdom (amiodaron, valproat, tamoxifen, methotrexat osv.) i > 14 dage. ii. Medicin til vægttab. iii. Kronisk brug af systemiske kortikosteroider i > 14 dage; dog er administration af intranasale, topiske eller inhalerede kortikosteroider tilladt. iv. DPP-4-hæmmere, thiazolidindioner (TZD'er) eller GLP-1-agonister.
   2. Perikon eller indtagelse af grapefrugtjuice inden for 2 uger før det første besøg i screeningsperioden.
   3. Digoxin, stærke CYP3A4-hæmmere (en ≥ 10 gange stigning i AUC af følsomt substrat) eller stærke CYP3A4-inducere (nedsætter AUC af følsomme indekssubstrater for en given metabolisk vej ≥ 80 % stigning) modtaget inden for 5 halveringstider eller 14 dage (alt efter hvad der er længst) forud for det første besøg i screeningsperioden.
7. Forsøgspersoner, der ikke kan få en MR-scanning.
8. Forsøgspersoner, der har en historie med skrumpelever, en VCTE ≥ 14 kPa, portal hypertension, som påvist af en historie med splenomegali > 15 cm, ascites, hepatisk encefalopati, varicer på billeddiagnostik/endoskopi eller historie med variceal blødning eller en model for slutstadiet af leveren Sygdomsscore (MELD) > 10.
9. Forsøgspersoner, der har gennemgået fedmekirurgi inden for 5 år før det første screeningsperiodebesøg efter bekræftelse af et kvalificerende ALT-resultat eller planlægger fedmekirurgi under det kliniske forsøg.
10. Forsøgspersoner med en anamnese med malignitet inden for 2 år før det første screeningsperiodebesøg. Dog vil forsøgspersoner, der har afsluttet alle kræftbehandlinger uden tegn på aktiv malignitet inden for de 2 år forud for det første screeningsperiodebesøg, være tilladt, undtagen pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden, der er endeligt behandlet > 12 uger før det første Visningsperiode besøg.
11. Forsøgspersoner, der har tilstedeværelse af klinisk signifikant hjertesvigt (herunder grad III/IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Criteria [Bilag 10.2]). Dette omfatter forsøgspersoner med en anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, perkutan koronar intervention, koronararterie-bypassgraft eller slagtilfælde inden for 90 dage før det første besøg i screeningsperioden.
12. Personer med en anamnese med akut kardiovaskulær sygdom (ukontrolleret arytmi, ustabil angina, myokardieinfarkt, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær sygdom osv.) inden for 12 uger før det første besøg i screeningsperioden.
13. Forsøgspersoner med en historie med stofmisbrug eller alkoholafhængighed inden for 12 uger før det første screeningsperiodebesøg.
14. Personer med en positiv screening for misbrugsstoffer (dvs. amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, metadon, opiatmetabolit og phencyclidin).
15. Forsøgspersoner, der har fysiske (alvorlige lidelser i lever, hjerte, nyre, lunger, blod, endokrine system, bevægeapparat, mave-tarmsystem osv.) eller psykiske (kognitiv svækkelse, psykisk sygdom), som kan påvirke forsøgspersonens mulighed for at deltage i klinisk forsøg.
16. Hvis kvinder er, forsøgspersoner, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under det kliniske forsøg.
17. Hvis mandlige, forsøgspersoner, der har til hensigt at befrugte en partner.
18. Forsøgspersoner, der har til hensigt at donere æg eller sæd under det kliniske forsøg.
19. Personer med kendt eller mistænkt intolerance eller overfølsomhed over for IP'er, nært beslægtede forbindelser eller nogen af ​​de angivne ingredienser.
20. Forsøgspersoner med en vægtændring på > 10 % målt ved den første screeningsperiode og TP1-besøg.
21. Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med investigatoren eller sandsynligvis ikke vil samarbejde med kravene i det kliniske forsøg.
22. Forsøgspersoner med en hvilken som helst tilstand, som efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til tilmelding eller kunne forstyrre forsøgspersonens deltagelse i eller færdiggørelse af det kliniske forsøg.