Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo DA-1241 u pacjentów z podejrzeniem NASH

Kryteria przyjęcia

1. Uczestnicy, którzy są w stanie zrozumieć i podpisać świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur kontrolnych specyficznych dla protokołu.
2. Pacjenci będący płci męskiej lub żeńskiej, w wieku od 18 do 75 lat włącznie w momencie wyrażenia zgody.

3. Kobiety w wieku rozrodczym:

   1. Musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wymogów antykoncepcji, nie może karmić piersią i unikać ciąży podczas udziału w badaniu od pierwszej wizyty przesiewowej do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.

   2. Musi zobowiązać się do stosowania dodatkowej metody kontroli urodzeń oprócz wyrażenia przez partnerów płci męskiej zgody na stosowanie prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym przez cały okres badania, w tym przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku:

      • Prawdziwa abstynencja: Powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu (abstynencja okresowa [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna] i wycofanie są niedopuszczalne).
      • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja (doustna, dopochwowa, w postaci zastrzyków lub przezskórna) związana z hamowaniem owulacji, rozpoczęta co najmniej 30 dni przed podaniem dawki.
      • Hormonalna kontrola urodzeń zawierająca wyłącznie progestagen (doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepialna) związana z hamowaniem owulacji, rozpoczęta co najmniej 30 dni przed podaniem badanej dawki.
      • Obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów.
      • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD).
      • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS).
      • Partner poddany wazektomii.

4. Kobiety w wieku niezdolnym do zajścia w ciążę nie muszą stosować środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia badanym lekiem lub po jego zakończeniu, jeśli zostaną uznane za niezdolne do zajścia w ciążę ze względu na którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Kobieta przed menopauzą z trwałą bezpłodnością lub trwałą niepłodnością z powodu jednego z poniższych:

      • Trwała bezpłodność dzięki histerektomii, obustronnej salpingektomii, obustronnemu wycięciu jajników.
      • Niechirurgiczna trwała niepłodność spowodowana agenezją Mullera, niewrażliwością na androgeny lub dysgenezją gonad; Przy ustalaniu możliwości włączenia tych osób do badania należy zachować swobodę badacza.
   2. Kobiety po menopauzie, które nie miesiączkowały przez 12 lub więcej miesięcy bez innej przyczyny medycznej ORAZ poziom hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 jm/l.
5. Mężczyźni podejmujący stosunki seksualne z partnerką zdolną do zajścia w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskich prezerwatyw i środka plemnikobójczego, nawet jeśli mężczyzna przeszedł pomyślną wazektomię (mężczyźni po wazektomii mogą używać prezerwatyw bez środka plemnikobójczego) od 1. dnia do co najmniej 30. dnia dni po ostatniej dawce badanego leku.
6. Pacjenci z BMI > 23 kg/m2 podczas pierwszej wizyty w okresie przesiewowym.
7. Pacjenci z kwalifikującym wynikiem ALT (40 IU/L ≤ ALT < 200 IU/L) określonym na podstawie oceny laboratoryjnej podczas pierwszej wizyty w okresie przesiewowym.
8. Pacjenci z potwierdzoną diagnozą NASH lub stanami zgodnymi z NASH.
9. Pacjenci z HbA1c ≥ 5,7% i < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Pacjenci z ≥ 8% tłuszczu wątrobowego w badaniu MRI po potwierdzeniu kwalifikującego wyniku AlAT podczas badania przesiewowego.
11. Pacjenci z wynikiem CAP w FibroScan® ≥ 290 dB/m podczas pierwszej wizyty w Okresie przesiewowym.
12. Pacjenci z wynikiem 7 kPa ≤ VCTE według FibroScan® < 14 kPa w czasie pierwszej wizyty w okresie przesiewowym.

13. W przypadku pacjentów otrzymujących stałe dawki następujących leków przed pierwszą wizytą w okresie przesiewowym, miały zastosowanie następujące warunki:

    1. Kotransporter sodu i glukozy-2 (SGLT-2): brak zmian dawki przez co najmniej 12 tygodni przed pierwszą wizytą w okresie przesiewowym.
    2. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe lub leki na dyslipidemię: nie zmieniać dawki przez co najmniej 8 tygodni przed pierwszą wizytą w Okresie przesiewowym; definiowana jako zmiana nie większa niż ± 25% całkowitej dobowej dawki insuliny w tym okresie.
    3. Witamina E > 400 I/U: dzienna dawka ≤ 800 I/U, stabilna przez co najmniej 12 tygodni przed pierwszą wizytą w Okresie Przesiewowym.
    4. Inhibitor reduktazy HMG-CoA (statyny): nie zmieniać dawki przez co najmniej 8 tygodni przed pierwszą wizytą w okresie przesiewowym.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci, którzy przyjęli badany środek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji; w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed pierwszą wizytą w Okresie badań przesiewowych.
2. Pacjenci ze zdiagnozowaną chorobą wątroby inną niż NASH (np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, niewyrównana marskość wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór α-1-antytrypsyny, pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych, polekowa choroba wątroby).
3. Osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność immunoglobuliny M wirusa zapalenia wątroby typu A, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C lub reaktywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) po uzyskaniu kwalifikującego wyniku ALT podczas pierwszej wizyty w Okresie przesiewowym, lub u których w przeszłości stwierdzono zakażenie wirusem HIV. Jednakże osoby z dodatnim przeciwciałem przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą kwalifikować się po przejściu testu odruchowego (ujemny wynik HCV-RNA) i ocenie przez badacza.

4. Klinicznie istotne wyniki badań laboratoryjnych ocenione przez badacza po dostarczeniu kwalifikującego wyniku ALT podczas pierwszej wizyty w okresie przesiewowym. Przedmioty zostaną wykluczone, jeżeli:

   1. AST ≥ 200 j./l
   2. Płytki krwi ≤ 150 000/mm3
   3. Albumina < 3,8 g/dl
   4. Bilirubina całkowita ≥ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem klinicznego rozpoznania zespołu Gilberta
   5. Bilirubina bezpośrednia > 0,3 mg/dL
   6. Fosfatydyloetanol > 40 ng/ml
   7. INR > 1,3 przy braku antykoagulantów
5. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m2 w oparciu o modyfikację formuły Diety w chorobach nerek (MDRD).

6. Pacjenci przyjmujący jeden lub więcej z następujących leków:

   1. W ciągu 12 tygodni przed pierwszą wizytą w Okresie badań przesiewowych: Leki, o których wiadomo, że powodują lub zaostrzają stłuszczenie wątroby (amiodaron, walproinian, tamoksyfen, metotreksat itp.) przez > 14 dni. II. Lek na odchudzanie. iii. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym przez > 14 dni; jednakże dozwolone jest podawanie kortykosteroidów donosowych, miejscowych lub wziewnych. IV. Inhibitory DPP-4, tiazolidynediony (TZD) lub agoniści GLP-1.
   2. dziurawca zwyczajnego lub spożycie soku grejpfrutowego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą wizytą w Okresie badań przesiewowych.
   3. Digoksyna, silne inhibitory CYP3A4 (≥ 10-krotny wzrost AUC wrażliwego substratu) lub silne induktory CYP3A4 (zmniejsza AUC wrażliwych substratów indeksowych danego szlaku metabolicznego ≥ 80% wzrost) podawane w ciągu 5 okresów półtrwania lub 14 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą wizytą w Okresie badań przesiewowych.
7. Osoby, które nie mogą wykonać badania MRI.
8. Pacjenci z marskością wątroby w wywiadzie, VCTE ≥ 14 kPa, nadciśnieniem wrotnym potwierdzonym powiększeniem śledziony > 15 cm w wywiadzie, wodobrzuszem, encefalopatią wątrobową, żylakami w badaniu obrazowym/endoskopowym lub krwawieniem z żylaków w wywiadzie lub model schyłkowej fazy wątroby Wynik choroby (MELD) > 10.
9. Pacjenci, którzy przeszli operację bariatryczną w ciągu 5 lat przed pierwszą wizytą w okresie badania przesiewowego po potwierdzeniu kwalifikującego wyniku ALT lub planują operację bariatryczną w trakcie badania klinicznego.
10. Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie w ciągu 2 lat przed pierwszą wizytą w okresie badań przesiewowych. Jednakże pacjenci, którzy ukończyli wszystkie terapie przeciwnowotworowe i nie wykazują oznak aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed pierwszą wizytą w okresie badania przesiewowego, będą dopuszczeni, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry, który został ostatecznie wyleczony > 12 tygodni przed pierwszą wizytą. Wizyta w okresie przesiewowym.
11. Pacjenci, u których występuje klinicznie istotna choroba serca (w tym niewydolność serca stopnia III/IV zgodnie z definicją według kryteriów New York Heart Association [Załącznik 10.2]). Dotyczy to pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, przezskórną interwencję wieńcową, pomostowanie aortalno-wieńcowe lub udar w ciągu 90 dni przed pierwszą wizytą w okresie badania przesiewowego.
12. Pacjenci z ostrą chorobą układu krążenia w wywiadzie (niekontrolowana arytmia, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar, przejściowy atak niedokrwienny, choroba naczyń mózgowych itp.) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą wizytą w okresie badania przesiewowego.
13. Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 tygodni przed pierwszą wizytą w okresie badania przesiewowego.
14. Osoby z pozytywnym wynikiem badania przesiewowego na obecność narkotyków (tj. amfetaminy, barbituranów, benzodiazepin, kokainy, metadonu, metabolitu opiatów i fencyklidyny).
15. Osoby cierpiące na schorzenia fizyczne (ciężkie zaburzenia wątroby, serca, nerek, płuc, krwi, układu hormonalnego, układu mięśniowo-szkieletowego, układu pokarmowego itp.) lub psychiczne (upośledzenia funkcji poznawczych, choroba psychiczna), które mogą mieć wpływ na zdolność uczestnika do udziału w badaniu badanie kliniczne.
16. W przypadku kobiet, osoby w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania klinicznego.
17. Jeśli jest to mężczyzna, podmioty zamierzające zapłodnić partnera.
18. Osoby, które zamierzają oddać komórki jajowe lub nasienie podczas badania klinicznego.
19. Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną nietolerancją lub nadwrażliwością na IP, blisko spokrewnione związki lub którykolwiek z podanych składników.
20. Pacjenci ze zmianą masy ciała > 10% zmierzoną podczas pierwszego Okresu przesiewowego i wizyt TP1.
21. Uczestnicy, którzy nie mogą rzetelnie porozumieć się z Badaczem lub jest mało prawdopodobne, że będą współpracować zgodnie z wymogami badania klinicznego.
22. Uczestnicy cierpiący na jakiekolwiek schorzenia, które w opinii Badacza czynią uczestnika nieodpowiednim do włączenia do badania lub mogą zakłócać jego udział w badaniu klinicznym lub jego ukończenie.