Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza del DA-1241 in soggetti con presunta NASH

Criterio di inclusione

1. Soggetti in grado di comprendere e firmare il consenso informato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura di screening specifica del protocollo.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 75 anni compresi al momento del consenso.

3. Soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili:

   1. Deve accettare di rispettare i requisiti di contraccezione, non deve essere in allattamento ed evitare una gravidanza durante la partecipazione allo studio dalla prima visita di screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   2. Deve impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo oltre ai partner maschi che accettano di utilizzare il preservativo con spermicida, durante lo studio, incluso per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

      • Astinenza vera: astenersi da rapporti eterosessuali quando questi sono in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (l'astinenza periodica [ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulatori] e l'astinenza non sono accettabili).
      • Contraccettivo ormonale combinato (contenente estrogeno e progestinico) (orale, intravaginale, iniettabile o transdermico) associato all’inibizione dell’ovulazione iniziato almeno 30 giorni prima della somministrazione della dose.
      • Controllo delle nascite ormonale con solo progestinico (orale, iniettabile o impiantabile) associato all'inibizione dell'ovulazione iniziata almeno 30 giorni prima della somministrazione della dose in studio.
      • Occlusione/legatura tubarica bilaterale.
      • Dispositivo intrauterino (IUD).
      • Sistema di rilascio dell'ormone intrauterino (IUS).
      • Partner vasectomizzato.

4. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono utilizzare il controllo delle nascite durante o dopo il trattamento con il farmaco in studio se considerati non in età fertile a causa di uno dei seguenti criteri:

   1. Donne in premenopausa con sterilità permanente o infertilità permanente dovuta a uno dei seguenti:

      • Sterilità permanente dovuta a isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale.
      • Infertilità permanente non chirurgica dovuta ad agenesia mulleriana, insensibilità agli androgeni o disgenesia gonadica; La discrezione dello sperimentatore dovrebbe essere applicata per determinare l'ingresso nello studio per questi individui.
   2. Soggetti di sesso femminile in postmenopausa, senza mestruazioni per 12 o più mesi senza una causa medica alternativa E un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L.
5. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare preservativi maschili e spermicida, anche se il soggetto di sesso maschile è stato sottoposto con successo a una vasectomia (i maschi con vasectomia possono utilizzare preservativi senza spermicida), dal giorno 1 fino ad almeno 30 giorni giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
6. Soggetti con BMI > 23 kg/m2 alla prima visita del Periodo di Screening.
7. Soggetti con un risultato ALT qualificante (40 UI/L ≤ ALT < 200 UI/L) come determinato dalla valutazione di laboratorio alla prima visita del Periodo di screening.
8. Soggetti con diagnosi confermata di NASH o condizioni compatibili con NASH.
9. Soggetti con HbA1c ≥ 5,7% e < 9,5% (5,7% ≤ HbA1c < 9,5%).
10. Soggetti con grasso epatico ≥ 8% alla risonanza magnetica dopo aver confermato un risultato ALT qualificante allo screening.
11. Soggetti con punteggio CAP mediante FibroScan® pari a ≥ 290 dB/m al momento della prima visita del periodo di screening.
12. Soggetti con punteggio 7 kPa ≤ VCTE mediante FibroScan® < 14 kPa al momento della prima visita del periodo di screening.

13. Per i soggetti che ricevevano dosi stabili dei seguenti farmaci prima della prima visita del Periodo di screening, si applicavano le seguenti condizioni:

    1. Cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2): nessuna modifica della dose per almeno 12 settimane prima della prima visita del Periodo di screening.
    2. Insulina e farmaci antidiabetici orali o farmaci per la dislipidemia: nessuna modifica della dose per almeno 8 settimane prima della prima visita del Periodo di Screening; definita come una variazione non superiore a ± 25% della dose giornaliera totale di insulina durante questo periodo.
    3. Vitamina E > 400 I/U: dose giornaliera ≤ 800 I/U, stabile per almeno 12 settimane prima della prima visita del Periodo di Screening.
    4. Inibitore dell'HMG-CoA reduttasi (statine): nessuna modifica della dose per almeno 8 settimane prima della prima visita del Periodo di screening.

Criteri di esclusione

1. Soggetti che hanno utilizzato un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite di eliminazione; qualunque sia il periodo più lungo prima della prima visita del Periodo di screening.
2. Soggetti con diagnosi di malattia epatica diversa dalla NASH (ad es. Epatite virale cronica, cirrosi scompensata, epatite autoimmune, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di α-1-antitripsina, colangite biliare primitiva, malattia epatica indotta da farmaci).
3. Soggetti che hanno un risultato positivo del test per l'immunoglobulina M del virus dell'epatite A, l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo core dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o il virus reattivo dell'immunodeficienza umana (HIV) dopo aver fornito un risultato ALT qualificante alla prima visita del Periodo di screening, o che hanno una storia nota di infezione da HIV. Tuttavia, i soggetti con un anticorpo positivo al virus dell'epatite C potrebbero essere idonei dopo essere stati sottoposti al test riflesso (HCV-RNA negativo) e alla valutazione da parte dello sperimentatore.

4. Risultati di laboratorio clinicamente significativi valutati dallo sperimentatore dopo aver fornito un risultato ALT qualificante alla prima visita del periodo di screening. I soggetti verranno esclusi se:

   1. AST ≥ 200 U/L
   2. Piastrine ≤ 150.000/mm3
   3. Albumina < 3,8 g/dl
   4. Bilirubina totale ≥ 1,5 mg/dl, tranne con diagnosi clinica di sindrome di Gilbert
   5. Bilirubina diretta > 0,3 mg/dl
   6. Fosfatidiletanolo > 40 ng/mL
   7. INR > 1,3 in assenza di anticoagulanti
5. Soggetti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2 basato sulla modifica della formula Diet in Renal Disease (MDRD).

6. Soggetti che stanno assumendo uno o più dei seguenti farmaci:

   1. Entro 12 settimane prima della prima visita del Periodo di screening: i. Farmaci noti per causare o peggiorare la malattia del fegato grasso (amiodarone, valproato, tamoxifene, metotrexato, ecc.) per > 14 giorni. ii. Farmaci per la perdita di peso. iii. Uso cronico di corticosteroidi sistemici per > 14 giorni; tuttavia, è consentita la somministrazione di corticosteroidi intranasali, topici o inalatori. iv. Inibitori della DPP-4, tiazolidinedioni (TZD) o agonisti del GLP-1.
   2. erba di San Giovanni o consumo di succo di pompelmo nelle 2 settimane precedenti la prima visita del periodo di screening.
   3. Digossina, potenti inibitori del CYP3A4 (un aumento ≥ 10 volte dell'AUC del substrato sensibile) o potenti induttori del CYP3A4 (diminuisce l'AUC dei substrati dell'indice sensibile di una determinata via metabolica un aumento ≥ 80%) ricevuti entro 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima visita del Periodo di screening.
7. Soggetti che non possono sottoporsi a una risonanza magnetica.
8. Soggetti che hanno una storia di cirrosi, un VCTE ≥ 14 kPa, ipertensione portale evidenziata da una storia di splenomegalia > 15 cm, ascite, encefalopatia epatica, varici all'imaging/endoscopia o storia di sanguinamento da varici o un modello di fegato in stadio terminale Punteggio della malattia (MELD) > 10.
9. Soggetti che sono stati sottoposti a chirurgia bariatrica nei 5 anni precedenti la prima visita del Periodo di screening dopo la conferma di un risultato ALT qualificante o che stanno pianificando un intervento di chirurgia bariatrica durante lo studio clinico.
10. Soggetti con anamnesi di tumore maligno nei 2 anni precedenti la prima visita del periodo di screening. Tuttavia, saranno ammessi i soggetti che hanno completato tutte le terapie antitumorali senza evidenza di tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti la prima visita del Periodo di screening, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle trattato definitivamente > 12 settimane prima della prima visita. Visita nel periodo di screening.
11. Soggetti che presentano una presenza di patologie cardiache clinicamente significative (inclusa insufficienza cardiaca di grado III/IV come definita dai criteri della New York Heart Association [Appendice 10.2]). Ciò include soggetti con una storia di infarto miocardico, angina instabile, intervento coronarico percutaneo, bypass aortocoronarico o ictus entro 90 giorni prima della prima visita del periodo di screening.
12. Soggetti con storia di malattia cardiovascolare acuta (aritmia non controllata, angina instabile, infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia cerebrovascolare, ecc.) nelle 12 settimane precedenti la prima visita del periodo di screening.
13. Soggetti con una storia di abuso di droghe o dipendenza da alcol nelle 12 settimane precedenti la prima visita del periodo di screening.
14. Soggetti con uno screening positivo per droghe d'abuso (ad esempio anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, metadone, metabolita degli oppiacei e fenciclidina).
15. Soggetti che presentano condizioni fisiche (gravi disturbi al fegato, al cuore, ai reni, ai polmoni, al sangue, al sistema endocrino, al sistema muscolo-scheletrico, al sistema gastrointestinale, ecc.) o mentali (compromissione cognitiva, malattia mentale) che possono influenzare la capacità del soggetto di partecipare al test clinico.
16. Se donne, soggetti in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la sperimentazione clinica.
17. Se maschi, soggetti che intendono mettere incinta un partner.
18. Soggetti che intendono donare ovuli o sperma durante la sperimentazione clinica.
19. Soggetti con intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta agli IP, ai composti strettamente correlati o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati.
20. Soggetti con una variazione di peso > 10% misurata al primo periodo di screening e alle visite TP1.
21. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo sperimentatore o che difficilmente collaborano con i requisiti della sperimentazione clinica.
22. Soggetti con condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'arruolamento o potrebbero interferire con la partecipazione del soggetto o il completamento della sperimentazione clinica.