Surufatinib Plus Cadonilimab potilailla, joilla on ei-leikkauksellinen tai metastaattinen sappitiehyen adenokarsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. vapaaehtoisesti suostumaan osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen;
2. Yli 18-vuotias (mukaan lukien 18-vuotias), sukupuolesta riippumatta;
3. Odotettu elossaoloaika ≥12 viikkoa;
4. 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa ECOG-fyysisen tilan pistemäärä oli 0 tai 1;
5. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolangiokarsinooma (mukaan lukien intrahepaattinen kolangiokarsinooma, ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon syöpä), joka on histologisesti ja/tai sytologisesti varmistettu ja joka on parantumaton eikä leikattavissa;
6. Tutkija vahvisti ainakin yhden mitattavissa olevan leesion olemassaolon RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti. Kohdevaurioita, jotka sijaitsevat aikaisemman sädehoidon alueella tai paikallisen hoidon jälkeisellä alueella, katsotaan mitattavissa, jos ne osoittavat etenemistä.
7. Potilaat, joilla on eteneminen ensimmäisen linjan kemoterapian ja PD-1/L1-estäjien kanssa edenneen ei-leikkauskelvottomassa tai metastaattisessa sappitiehyen adenokarsinoomassa
8. Riittävä elimen toiminta 1) Rutiinitutkimus: (ei verensiirtoa 14 päivää ennen seulontaa, ei käytetä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [G-CSF], ei käytetä lääkekorjausta): i. Neutrofiilit ≥ 1,5 × 109/l; ii. Verihiutale ≥75×109/L; iii. Hemoglobiini ≥90 g/l; 2) Biokemiallinen tutkimus: (ei albumiini-infuusiota 14 päivän sisällä ennen seulontaa): iv. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min; v. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä sallivat kokonaisbilirubiinin ≤ 3 x ULN); vi. aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; Koehenkilöillä, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja AST ≤ 5 × ULN; 3) Koagulaatiotoiminto: vii. Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) ≤2,3 tai protrombiiniaika; (PT) ylittää normaalin säätöalueen ≤6 sekuntia; 4) Virtsan proteiini viii. Virtsan proteiini < 2+ (Jos virtsan proteiini ≥2+, voidaan suorittaa 24 tuntia (h) Virtsan proteiinin kvantifiointi, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi < 1,0 g voidaan sisällyttää) 5) Sydämen toiminta: ix. New York College of Cardiology (NYHA) -luokitus < 3; x. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥50 %;
9. Jos potilaalla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio: HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA:n) tulee olla < 500 IU/ml (< 2500 kopiota/ml, jos tutkimuskeskuksessa on vain kopio/ml testausyksiköitä) ja hän on valmis vastaanottamaan antiviraalinen hoito koko tutkimusjakson ajan; Hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihappo (RNA) -positiivisten potilaiden on saatava antiviraalista hoitoa paikallisten standardien mukaisten hoitosuositusten mukaisesti, ja heillä on maksan toiminta CTCAE-tason 1 kohoamisen sisällä;
10. Potilaan ravitsemustilan on oltava asianmukainen, eli painoindeksin (BMI) ≥ 18 kg/m2, painon ≥ 40 kg ja seerumin albumiinin ≥ 3,0 g/dl.
11. Lisääntymisikäisten naisten on vahvistettava negatiivinen seerumin raskaustesti ja suostumus tehokkaaseen ehkäisyn käyttöön tutkimuslääkkeen käyttöjakson aikana ja 60 päivän kuluessa viimeisestä annoksesta 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. Tässä pöytäkirjassa hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi: 1) joille ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munanpoistoa, 2) joilla ei ole ollut luonnollista kuukautisten loppumista 24 peräkkäiseen kuukauteen (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) ( eli joilla on kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana); Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten puolisoiden tulee myös noudattaa yllä olevia ehkäisyvaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista ehdoista, ei oteta mukaan tutkimukseen:

1. Aktiivinen muu kuin sappitiehyen pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä tai samanaikaisesti. Paikalliset parantuneet kasvaimet, kuten ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ jne.
2. Potilaat, jotka valmistautuvat tai ovat aiemmin saaneet elin- tai allogeenisen luuytimen siirtoa;
3. Keskivaikea tai vaikea askites, jolla on kliinisiä oireita, vaatii terapeuttisen pistoksen tai vedenpoiston (paitsi ne, joilla on vain pieni määrä askitesta ilman kliinisiä oireita kuvantamisessa); Hallitsematon tai kohtalainen tai sitä suurempi keuhkopussin effuusio ja perikardiaalinen effuusio;
4. Tutki maha-suolikanavan verenvuotohistoriaa tai selkeää taipumusta ruuansulatuskanavan verenvuotoon 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, kuten: Potilaat, joilla on verenvuotoriski tai vaikeat ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut, paikallisesti aktiiviset ruoansulatuskanavan haavaumat ja jatkuva positiivinen piilevä veri ulosteessa ei sisällytetä ryhmään (jos uloste oli positiivinen piilevän veren suhteen lähtötilanteessa, se voidaan tutkia uudelleen; jos uloste oli edelleen positiivinen uudelleentutkimuksen jälkeen, vaadittiin mahalaukun pohjukaissuolihaksoimikroskopia (EGD); jos EGD viittasi verenvuotoriskiin, ruokatorven ja mahalaukun suonikohjuja ei voitu sisällyttää ryhmään).
5. Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto (esim. hyytymishäiriöt) tai tromboottinen taipumus, esim. hemofiliapotilailla; Onko tällä hetkellä tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) käytetty täyden annoksen oraalisia tai injektoivia antikoagulantteja tai trombolyyttisiä aineita terapeuttisiin tarkoituksiin (pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö, pienimolekyylipainoinen hepariini sallittu);
6. Tällä hetkellä tai äskettäin käytetty (10 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinia > 325 mg/vrk (maksimi verihiutaleiden vastainen annos) tai dipyridamolia, tiklopidiinia, klopidogreelia ja silostatsolia;
7. Tromboosi- tai emboliatapahtumat, kuten aivoverisuonionnettomuudet (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia jne., tapahtuivat 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista;
8. Sinulla on kliinisiä oireita tai sydänsairauksia, jotka eivät ole hyvin hallinnassa, kuten:

1) New York Heart Associationin (NYHA) standardien mukaan asteen II tai korkeamman sydämen vajaatoiminnan tai sydämen värin ultraäänitutkimukselle: LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio) <50 %; 2) Epästabiili angina pectoris；3) Sydäninfarkti tapahtui 1 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista；4) Kliinisesti merkittävät supraventrikulaariset tai kammiorytmihäiriöt vaativat hoitoa tai interventiota；5) QTc>450 ms (mies); QTc>470 ms (nainen) (QTc-väli laskettu Friderician kaavalla; Jos QTc on epänormaali, se voidaan havaita kolme kertaa 2 minuutin välein ja keskiarvo otetaan); 9. Sinulla on korkea verenpaine, jota ei saada hyvin hallintaan antihypertensiivisillä lääkkeillä (systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg (perustuu ≥ 2 mittauksesta otettujen verenpainelukemien keskiarvoon), jolloin yllä olevat parametrit voidaan saavuttaa verenpainetta alentava hoito; Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia aiemmin; 10. vakava verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi), joka on kehittynyt 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; 11. Vaikeat, parantumattomat tai avoimet haavat ja aktiiviset haavaumat tai hoitamattomat murtumat; 12. Jolle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (paitsi diagnoosi) tai sen odotetaan vaativan suurta leikkausta tutkimusjakson aikana; 13. Kyvyttömyys niellä tabletteja, imeytymishäiriö tai mikä tahansa sairaus, joka vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen； 14. Todisteet vatsan kaasuista, joita ei voida selittää pistoksilla tai äskettäin tehdyillä kirurgisilla toimenpiteillä; 15. Aiempi tai nykyinen keskushermoston etäpesäke; 16. kärsit hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien diabetes mellitus, verenpainetauti, keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, maksakirroosi, angina pectoris, vaikea rytmihäiriö jne.; 17. Ihmiset, joilla on tai on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai hormonihoitoa vaativa interstitiaalinen keuhkosairaus tai muu keuhkofibroosi, laitoskeuhkokuume (esim. henkilöt, joilla on bronchiolitis oblans), pneumokonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai joilla on merkkejä aktiivisesta keuhkokuumeesta tai vakavasti heikentyneen keuhkojen toiminnan rintakehän tietokonetomografia (CT) -kuvissa seulonnan aikana sallittiin säteilykeuhkokuume säteilykentässä; Aktiivinen tuberkuloosi; 18. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus, jonka mahdollinen uusiutuminen (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, aivolisäketulehdus, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta [ainoastaan ​​hormonikorvaushoidolla hallittavissa olevat henkilöt sisällyttää]); Osallistujat, joilla oli ei-systeemisiä ihosairauksia, kuten vitiligo, psoriaasi ja hiustenlähtö, hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, joita hoidettiin insuliinilla, tai astma täydellisessä remissiossa lapsuudessa, otettiin mukaan ilman mitään interventiota aikuisina; Potilaat, joilla oli astma ja jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä, suljettiin pois. 19. Immunosuppressanttien tai systeemisen hormonihoidon käyttö immunosuppressiivisiin tarkoituksiin 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista (annos > 10 mg/vrk prednisonia tai muuta vastaavaa hormonia); 20. Voimakkaiden CYP3A4/CYP2C19-indusoijien, mukaan lukien rifampisiinin (ja sen analogien) ja hypericum perforatumin tai vahvojen CYP3A4/CYP2C19-estäjien käyttö 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista; 21. Tiedetään, että hänellä on aiemmin ollut vakava allergia mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle tai angiogeneesiä estävälle lääkkeelle; 22. Vakavat infektiot, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista; Terapeuttisten antibioottien antaminen suun kautta tai suonensisäisesti 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esimerkiksi virtsatieinfektioiden tai keuhkoahtaumatautien pahenemisen estämiseksi), ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen； 23. Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu immuunivajaus (kuten HIV-infektio); 24. Aikaisempi hoito muilla immunosuppressantteilla (muilla kuin PD-1/L1-estäjillä) tai aikaisempi hoito tyrosiinikinaasiestäjillä; 25. Jotta ei-kohdevaurioiden palliatiivista sädehoitoa voidaan hallita oireiden hallitsemiseksi, se on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, eivätkä säteilyyn liittyvät haittatapahtumat ole toipuneet ≤CTCAE-asteeseen 1; 26. on saanut eläviä heikennettyjä rokotteita 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai sen odotetaan tarvitsevan tällaisia ​​rokotteita kardiolitsumabihoidon aikana tai 60 päivän kuluessa viimeisen kardiolitsumabiannoksen jälkeen; 27. saanut kasvainten vastaista sytotoksista lääkehoitoa, biologista lääkehoitoa (kuten monoklonaalisia vasta-aineita), immunoterapiaa (kuten interleukiini-2:ta tai interferonia) tai muuta tutkittavaa lääkehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista; 28. Tutkijan arvion mukaan potilaalla on muitakin tutkimustuloksiin vaikuttavia tai tutkimuksen pakolliseen keskeyttämiseen johtavia tekijöitä, kuten alkoholismi, huumeiden väärinkäyttö, muut vakavat yhdistelmähoitoa vaativat sairaudet (mukaan lukien mielisairaus), vakavat laboratoriopoikkeamat, ja perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka vaikuttavat potilaan turvallisuuteen.

29. Aiemman antituumorihoidon toksisuus ei ole palannut CTCAE-tasolle 0-1 paitsi seuraavissa tapauksissa:

1. hiustenlähtö;
2. Pigmentaatio;
3. Ääreishermotoksisuus on palannut <CTCAE-tasolle 2;
4. Pitkäaikainen sädehoidon aiheuttama toksisuus, jota ei tutkijoiden mukaan voitu korjata; 30. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB), jotka saavat anti-TB-hoitoa tai ovat saaneet anti-TB-hoitoa vuoden sisällä ennen seulontaa; 31. Raskaana oleville tai imettäville naisille.