Surufatinib Plus Cadonilimab chez les patients atteints d'adénocarcinome des voies biliaires non résécables ou métastatiques

Critère d'intégration:

1. Accepter volontairement de participer à l'étude et signer le consentement éclairé ;
2. Plus de 18 ans (dont 18 ans), quel que soit le sexe ;
3. Survie attendue ≥12 semaines ;
4. Dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, le score d'état physique ECOG était de 0 ou 1 ;
5. Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique (y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire) confirmé histologiquement et/ou cytologiquement et incurable et non résécable ;
6. L'investigateur a confirmé la présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les lésions cibles situées dans le champ de radiothérapie antérieure ou dans la zone suivant un traitement local sont considérées comme mesurables si elles démontrent une progression.
7. Patients présentant une progression après une chimiothérapie de première intention associée à des inhibiteurs de PD-1/L1 pour un adénocarcinome avancé des voies biliaires non résécable ou métastatique
8. Fonction adéquate des organes 1) Examen sanguin de routine : (pas de transfusion dans les 14 jours précédant le dépistage, pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], pas d'utilisation de correction médicamenteuse) : i. Neutrophiles ≥1,5×109/L ; ii. Plaquettes ≥75×109/L ; iii. Hémoglobine ≥90g/L ; 2) Examen biochimique : (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : iv. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 50 ml/min ; v. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (les sujets atteints du syndrome de Gilbert autorisent une bilirubine totale ≤ 3 × LSN) ; vi. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; Chez les sujets présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤5 × LSN ; 3) Fonction de coagulation : vii. Rapport standardisé international (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine ; (PT) dépassant la plage de contrôle normale ≤6 secondes ; 4) Protéines urinaires viii. Protéines urinaires < 2+ (Si les protéines urinaires ≥2+, cela peut être effectué pendant 24 heures (h) La quantification des protéines urinaires, la quantification des protéines urinaires sur 24 h < 1,0 g peut être incluse) 5) Fonction cardiaque : ix. Note du New York College of Cardiology (NYHA) < 3 ; X. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50 % ;
9. Si le patient est infecté par le virus de l'hépatite B (VHB) : l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB doit être < 500 UI/mL (< 2 500 copies/ml si le centre d'étude ne dispose que d'unités de test de copies/ml) et est disposé à recevoir thérapie antivirale tout au long de la période d'étude ; Les patients positifs à l'acide ribonucléique (ARN) pour le virus de l'hépatite C (VHC) doivent recevoir un traitement antiviral selon les directives de traitement locales standard et avoir une fonction hépatique dans les limites d'élévation du niveau 1 du CTCAE ;
10. Le patient doit avoir un état nutritionnel approprié, c'est-à-dire un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m2, un poids corporel ≥ 40 kg et une albumine sérique ≥ 3,0 g/dL.
11. Dans les 28 jours précédant l'inscription, les femmes en âge de procréer doivent confirmer un test de grossesse sérique négatif et consentir à une utilisation contraceptive efficace pendant la période d'utilisation du médicament à l'étude et dans les 60 jours suivant la dernière dose. Dans ce protocole, les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures : 1) qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, 2) qui n'ont pas eu d'arrêt naturel de leurs menstruations pendant 24 mois consécutifs (l'aménorrhée après un traitement contre le cancer n'exclut pas la fertilité) ( c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) ; Les épouses de sujets masculins en âge de procréer doivent également respecter les exigences contraceptives ci-dessus.

Critère d'exclusion:

Les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes ne seront pas admis à l'étude :

1. Tumeur maligne active autre qu'une malignité des voies biliaires dans les 5 ans ou en même temps. Tumeurs localisées guéries, telles que le carcinome basocellulaire cutané, le carcinome épidermoïde cutané, le carcinome superficiel de la vessie, le carcinome de la prostate in situ, le carcinome cervical in situ, le carcinome du sein in situ, etc.
2. Les patients qui se préparent ou ont déjà reçu une greffe d’organe ou de moelle osseuse allogénique ;
3. Les ascites modérées ou sévères accompagnées de symptômes cliniques nécessitent une ponction ou un drainage thérapeutique (sauf celles qui ne présentent qu'une petite quantité d'ascite sans symptômes cliniques à l'imagerie) ; Épanchement pleural et épanchement péricardique incontrôlés ou modérés ou supérieurs ;
4. Étudier des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou une tendance certaine aux hémorragies gastro-intestinales dans les 6 mois précédant le début du traitement, tels que : Les patients présentant un risque hémorragique ou des varices œsophagiennes et gastriques sévères, des lésions ulcéreuses digestives localement actives et du sang occulte positif persistant dans les selles pourraient ne pas être inclus dans le groupe (si les selles étaient positives pour le sang occulte au départ, elles pourraient être réexaminées ; si les selles étaient toujours positives après le réexamen, une microscopie gastroduodénale (EGD) était nécessaire ; si l'EGD suggérait un risque de saignement, les varices œsophagiennes et gastriques n'ont pas pu être incluses dans le groupe).
5. Saignement héréditaire ou acquis connu (par ex. troubles de la coagulation) ou des tendances thrombotiques, par ex. chez les hémophiles; Est actuellement ou récemment (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) utilisé des anticoagulants oraux ou injectables à dose complète ou des agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose, d'héparine de bas poids moléculaire autorisée) ;
6. Vous utilisez actuellement ou récemment utilisé (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) de l'aspirine > 325 mg/jour (dose antiplaquettaire maximale) ou du dipyridamole, de la ticlopidine, du clopidogrel et du cilostazole ;
7. Des événements de thrombose ou d'embolie, tels que des accidents vasculaires cérébraux (y compris un accident ischémique transitoire, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral), une embolie pulmonaire, etc., sont survenus dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ;
8. Présentez des symptômes cliniques ou des maladies cardiaques mal contrôlées, tels que :

1) Selon les normes de la New York Heart Association (NYHA) pour l'insuffisance cardiaque de grade II ou supérieur ou l'échographie cardiaque colorée : FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) <50 % ; 2) Angine de poitrine instable ； 3) Un infarctus du myocarde est survenu dans l'année précédant le début du traitement à l'étude ； 4) Des arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitent un traitement ou une intervention ； 5) QTc> 450 ms (homme); QTc>470 ms (femelle) (intervalle QTc calculé par la formule de Fridericia ; si le QTc est anormal, il peut être détecté trois fois à un intervalle de 2 minutes et la valeur moyenne est prise) ; 9. souffrez d'hypertension artérielle qui n'est pas bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg (sur la base de la moyenne des lectures de TA prises à partir de ≥ 2 mesures), permettant d'atteindre les paramètres ci-dessus avec traitement antihypertenseur ; Crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive dans le passé ; 10. Maladie vasculaire majeure (par exemple, anévrismes de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) développée dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; 11. Plaies graves, non cicatrisées ou ouvertes et ulcères actifs ou fractures non traitées ; 12. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (sauf pour le diagnostic) ou devrait nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude ; 13. Incapacité d'avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition affectant l'absorption gastro-intestinale ； 14. Preuve de gaz abdominaux qui ne peuvent être expliqués par une ponction ou une intervention chirurgicale récente ; 15. Métastases passées ou actuelles du système nerveux central ; 16. Souffrir de maladies systémiques incontrôlées, notamment diabète sucré, hypertension, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, maladie pulmonaire interstitielle, cirrhose du foie, angine de poitrine, arythmie sévère, etc. ; 17. Personnes ayant des antécédents actuels ou antérieurs de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement hormonal, ou une autre fibrose pulmonaire, une pneumonie institutionnelle (par exemple, les sujets atteints de bronchiolite oblans), une pneumoconiose, une pneumonie liée au médicament, une pneumonie idiopathique ou présentant des signes de pneumonie active ou une fonction pulmonaire gravement altérée sur les images de tomodensitométrie thoracique (TDM) pendant le dépistage était autorisée à avoir une pneumonie radique dans le champ de rayonnement ; Tuberculose active ; 18. Présence d'une maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune avec récidive possible (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, pituitarite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [les sujets contrôlables par un traitement hormonal substitutif uniquement peuvent être compris]); Les participants atteints de maladies cutanées non systémiques telles que le vitiligo, le psoriasis et l'alopécie, d'un diabète de type 1 contrôlé traité à l'insuline ou d'un asthme en rémission complète dans l'enfance ont été recrutés sans aucune intervention à l'âge adulte ; Les patients asthmatiques nécessitant une intervention médicale avec des bronchodilatateurs ont été exclus ; 19. Utilisation d'immunosuppresseurs ou d'hormonothérapie systémique à des fins immunosuppressives dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (dose > 10 mg/jour de prednisone ou autre hormone équivalente) ; 20. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19, y compris la rifampicine (et ses analogues) et l'hypericum perforatum ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ; 21. Connu pour avoir des antécédents d'allergie sévère à tout anticorps monoclonal ou médicament ciblant l'angiogenèse ; 22.Infections graves, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie sévère, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; Administration orale ou intraveineuse d'antibiotiques thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir les infections des voies urinaires ou les exacerbations de la BPCO) sont éligibles pour participer à l'étude ； 23. Patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis (comme une infection par le VIH) ; 24. Traitement antérieur avec d'autres immunosuppresseurs (autres que les inhibiteurs de PD-1/L1) ou traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase ; 25. Pour permettre la radiothérapie palliative des lésions non ciblées afin de contrôler les symptômes, elle doit être terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, et les événements indésirables liés aux radiations ne se sont pas rétablis à un grade ≤ CTCAE 1 ; 26. A reçu des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou devrait avoir besoin de tels vaccins pendant le traitement par cardonilizumab ou dans les 60 jours suivant la dernière administration de cardonilizumab ; 27. A reçu un traitement médicamenteux cytotoxique antitumoral, un traitement médicamenteux biologique (tel que des anticorps monoclonaux), une immunothérapie (telle que l'interleukine-2 ou l'interféron) ou un autre traitement médicamenteux expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ; 28. Selon le jugement de l'investigateur, le patient présente d'autres facteurs pouvant affecter les résultats de l'étude ou conduire à l'arrêt forcé de l'étude, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris la maladie mentale) nécessitant un traitement combiné, de graves anomalies de laboratoire, et les facteurs familiaux ou sociaux, qui affecteront la sécurité du patient.

29. La toxicité d'un traitement antitumoral antérieur n'est pas revenue au niveau CTCAE 0-1, sauf dans les cas suivants :

1. chute de cheveux;
2. Pigmentation;
3. La toxicité nerveuse périphérique est revenue au <niveau CTCAE 2 ;
4. Toxicité à long terme causée par la radiothérapie, qui n'a pas pu être récupérée selon les enquêteurs ; 30. Sujets atteints de tuberculose (TB) active qui reçoivent un traitement antituberculeux ou ont reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant le dépistage ; 31. Femmes enceintes ou allaitantes.