Surufatinibe mais cadonilimabe em pacientes com adenocarcinoma do ducto biliar irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. Maiores de 18 anos (incluindo maiores de 18 anos), independentemente do sexo;
3. Sobrevida esperada ≥12 semanas;
4. Nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo, a pontuação do estado físico do ECOG foi 0 ou 1;
5. Colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático (incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar) que é confirmado histologicamente e/ou citologicamente e é incurável e irressecável;
6. O investigador confirmou a presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Lesões-alvo localizadas no campo da radioterapia anterior ou na área após o tratamento local são consideradas mensuráveis ​​se demonstrarem progressão.
7. Pacientes que apresentam progressão após quimioterapia de primeira linha combinada com inibidores PD-1/L1 para adenocarcinoma avançado do ducto biliar irressecável ou metastático
8. Função orgânica adequada 1) Exame de sangue de rotina: (sem transfusão nos 14 dias anteriores à triagem, sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], sem uso de correção medicamentosa): i. Neutrófilos ≥1,5×109/L; ii. Plaquetas ≥75×109/L; iii. Hemoglobina ≥90g/L; 2) Exame bioquímico: (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): iv. Creatinina sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina > 50 mL/min; v. Bilirrubina total sérica ≤1,5×ULN (indivíduos com síndrome de Gilbert permitem bilirrubina total ≤3×ULN); vi. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Em indivíduos com metástase hepática, ALT e AST≤5×ULN; 3) Função de coagulação: vii. Razão Padronizada Internacional (INR) ≤2,3 ou tempo de protrombina; (PT) excedendo a faixa de controle normal ≤6 segundos; 4) Proteína urinária viii. Proteína urinária < 2+ (Se proteína urinária ≥2+, pode ser realizada por 24 horas (h) Quantificação de proteína urinária, quantificação de proteína urinária de 24h < 1,0g pode ser incluída) 5) Função cardíaca: ix. classificação do New York College of Cardiology (NYHA) < 3; x. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
9. Se o paciente tiver infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV): o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV deve ser < 500 UI/mL (< 2.500 cópias/ml se o centro de estudo tiver apenas unidades de teste de cópias/ml) e está disposto a receber terapia antiviral durante todo o período do estudo; Pacientes positivos para ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) devem receber terapia antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento locais padrão e ter função hepática dentro da elevação do nível 1 do CTCAE;
10. O paciente deve apresentar estado nutricional adequado, ou seja, índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2, peso corporal ≥ 40 kg e albumina sérica ≥ 3,0 g/dL.
11. Dentro de 28 dias antes da inscrição, as mulheres em idade reprodutiva devem confirmar um teste sérico de gravidez negativo e consentir com o uso de anticoncepcionais eficazes durante o período de uso do medicamento em estudo e dentro de 60 dias após a última dose. Neste protocolo, as mulheres em idade reprodutiva são definidas como mulheres sexualmente maduras: 1) que não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral, 2) que não tiveram cessação menstrual natural durante 24 meses consecutivos (a amenorreia após o tratamento do cancro não exclui a fertilidade) ( ou seja, que menstruaram em algum momento durante os últimos 24 meses consecutivos); As esposas de homens em idade fértil também devem seguir os requisitos contraceptivos acima.

Critério de exclusão:

Não serão admitidos no estudo pacientes que atendam a qualquer uma das seguintes condições:

1. Malignidade ativa diferente de malignidade do ducto biliar dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores localizados que foram curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma da próstata in situ, carcinoma cervical in situ, carcinoma da mama in situ, etc.
2. Pacientes que estão se preparando ou já receberam transplante de órgão ou medula óssea alogênico;
3. Ascite moderada ou grave com sintomas clínicos requer punção terapêutica ou drenagem (exceto aqueles que apresentam apenas uma pequena quantidade de ascite sem sintomas clínicos nos exames de imagem); Derrame pleural e derrame pericárdico não controlado ou moderado ou acima;
4. Estudar uma história de sangramento gastrointestinal ou uma tendência definitiva para sangramento gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento, como: Pacientes com risco de sangramento ou varizes esofágicas e gástricas graves, lesões de úlcera digestiva localmente ativas e sangue oculto positivo persistente nas fezes podem não ser incluído no grupo (se as fezes fossem positivas para sangue oculto no início do estudo, elas poderiam ser reexaminadas; se as fezes ainda fossem positivas após o reexame, era necessária microscopia gastroduodenal (EGD); se a EGD sugerisse risco de sangramento, varizes esofágicas e gástricas não puderam ser incluídas no grupo).
5. Hemorragia hereditária ou adquirida conhecida (por ex. distúrbios de coagulação) ou tendências trombóticas, por ex. em hemofílicos; É atualmente ou recentemente (dentro de 10 dias antes do início da terapia do estudo) usado anticoagulantes orais ou injetáveis ​​em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (uso profilático de aspirina em baixas doses, heparina de baixo peso molecular permitida);
6. Utilizando atualmente ou utilizado recentemente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) aspirina>325 mg/dia (dose máxima antiplaquetária) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol;
7. Eventos de trombose ou embolia, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., ocorreram 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
8. Apresentam sintomas clínicos ou doenças cardíacas que não estão bem controladas, como:

1) De acordo com os padrões da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca Grau II ou superior ou ultrassonografia cardíaca colorida: FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) <50%; 2) Angina de peito instável ； 3) Infarto do miocárdio ocorreu dentro de 1 ano antes do início do tratamento do estudo ； 4) Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas requerem tratamento ou intervenção ； 5) QTc> 450ms (homem); QTc>470ms (feminino) (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia; se o QTc estiver anormal, pode ser detectado três vezes com intervalo de 2 minutos, e o valor médio é obtido); 9.Ter hipertensão que não é bem controlada por medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg (com base na média das leituras de PA obtidas em ≥2 medições), permitindo que os parâmetros acima sejam alcançados com terapia anti-hipertensiva; Crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva no passado; 10. Doença vascular importante (por exemplo, aneurismas da aorta que requerem reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) desenvolvida nos 6 meses anteriores ao início da terapia do estudo; 11. Feridas graves, não cicatrizadas ou abertas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas; 12. Recebeu uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo (exceto para diagnóstico) ou deverá necessitar de uma grande cirurgia durante o período do estudo; 13. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal; 14. Evidência de gases abdominais que não podem ser explicados por punção ou procedimentos cirúrgicos recentes; 15. Metástase passada ou atual no sistema nervoso central; 16. Estar sofrendo de doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes mellitus, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose hepática, angina de peito, arritmia grave, etc.; 17. Pessoas com história atual ou anterior de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que necessite de terapia hormonal ou outra fibrose pulmonar, pneumonia institucional (por exemplo, indivíduos com bronquiolite oblans), pneumoconiose, pneumonia relacionada a medicamentos, pneumonia idiopática ou com evidência de pneumonia ativa ou função pulmonar gravemente prejudicada nas imagens de tomografia computadorizada (TC) de tórax durante a triagem permitiu pneumonia por radiação no campo de radiação; Tuberculose ativa; 18. Presença de doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com possível recorrência (incluindo, mas não se limitando a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, pituitarite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [indivíduos controláveis ​​​​por terapia de reposição hormonal apenas podem ser incluido]); Participantes com doenças de pele não sistêmicas, como vitiligo, psoríase e alopecia, diabetes tipo 1 controlado tratado com insulina ou asma em remissão completa na infância, foram inscritos sem qualquer intervenção quando adultos; Foram excluídos pacientes com asma que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores; 19. Uso de imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica para fins imunossupressores nos 14 dias anteriores ao início da terapia do estudo (dose>10mg/dia de prednisona ou outro hormônio equivalente); 20. Uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e hypericum perforatum ou inibidores fortes do CYP3A4/CYP2C19 nos 14 dias anteriores ao início da terapia do estudo; 21. Sabe-se que tem histórico de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou medicamento anti-angiogênese; 22. Infecções graves, incluindo, mas não se limitando a hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo; Administração oral ou intravenosa de antibióticos terapêuticos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações da DPOC) são elegíveis para participação no estudo； 23. Pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (como infecção por HIV); 24. Tratamento prévio com outros imunossupressores (exceto inibidores PD-1/L1) ou tratamento prévio com inibidores da tirosina quinase; 25. Para permitir a radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controlar os sintomas, ela deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início da terapia do estudo, e os eventos adversos relacionados à radiação não se recuperaram para ≤CTCAE grau 1; 26. Recebeu vacinas vivas atenuadas 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou espera-se que necessite de tais vacinas durante o tratamento com cardonilizumabe ou dentro de 60 dias após a última administração de cardonilizumabe; 27. Recebeu terapia com medicamentos citotóxicos antitumorais, terapia com medicamentos biológicos (como anticorpos monoclonais), imunoterapia (como interleucina-2 ou interferon) ou outra terapia medicamentosa experimental dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo; 28. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar ao encerramento forçado do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anomalias laboratoriais graves, e fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança do paciente.

29. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não retornou ao nível 0-1 do CTCAE, exceto nos seguintes casos:

1. perda de cabelo;
2. Pigmentação;
3. A toxicidade dos nervos periféricos retornou ao <CTCAE Nível 2;
4. Toxicidade de longo prazo causada pela radioterapia, que não pôde ser recuperada segundo os investigadores; 30. Indivíduos com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo terapia anti-TB ou que receberam terapia anti-TB no período de 1 ano antes da triagem; 31. Mulheres grávidas ou lactantes.