索凡替尼联合卡多尼利单抗治疗不可切除或转移性胆管腺癌患者

纳入标准：

1. 自愿同意参加本研究并签署知情同意书；
2. 年满18周岁（含18周岁），不限性别；
3. 预期生存≥12周；
4. 首次给予研究药物前7天内，ECOG身体状况评分为0或1；
5. 经组织学和/或细胞学证实且无法治愈和不可切除的局部晚期或转移性胆管癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌）；
6. 根据 RECIST 1.1 标准，研究者确认存在至少一个可测量的病变。 位于先前放疗区域内或局部治疗后区域内的目标病灶如果表现出进展，则被认为是可测量的。
7. 一线化疗联合PD-1/L1抑制剂治疗晚期不可切除或转移性胆管腺癌后病情进展的患者
8. 器官功能充足 1）血常规检查：（筛查前14天内未输血，未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]，未使用药物矫正）： i．中性粒细胞≥1.5×109/L；二. 血小板≥75×109/L；三. 血红蛋白≥90g/L； 2）生化检查：（筛选前14天内未输注白蛋白）：iv． 血清肌酐≤1.5×正常上限（ULN），或肌酐清除率>50mL/min； v.血清总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征受试者允许总胆红素≤3×ULN）；六. 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN； 肝转移受试者中，ALT和AST≤5×ULN； 3）凝血功能：七． 国际标准比值（INR）≤2.3或凝血酶原时间； （PT）超过正常控制范围≤6秒； 4) 尿蛋白 viii。 尿蛋白<2+（若尿蛋白≥2+，可进行24小时（h）尿蛋白定量，可包括24h尿蛋白定量<1.0g） 5）心功能：ix． 纽约心脏病学院 (NYHA) 评级 < 3； X。 左心室射血分数≥50%；
9. 如果患者患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染：HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 必须 < 500 IU/mL（如果研究中心只有拷贝/毫升检测单位，则< 2500 拷贝/毫升）并愿意接受整个研究期间的抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须根据当地标准治疗指南接受抗病毒治疗，且肝功能在CTCAE 1级升高范围内；
10. 患者必须具有适当的营养状况，即体重指数（BMI）≥18kg/m2、体重≥40kg、血清白蛋白≥3.0g/dL。
11. 在入组前28天内，育龄妇女必须确认血清妊娠试验呈阴性，并同意在研究药物使用期间和最后一次用药后60天内使用有效的避孕措施。 在本方案中，育龄女性被定义为性成熟女性：1）未接受子宫切除或双侧卵巢切除术，2）连续24个月未自然停止月经（癌症治疗后闭经不排除生育能力）（即，在过去连续 24 个月内的任何时间有过月经的人）；育龄男性受试者的女性配偶也应遵守上述避孕要求。

排除标准：

符合以下任一条件的患者将不被纳入研究：

1. 5年内或同时患有胆管恶性肿瘤以外的活动性恶性肿瘤。 已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌等。
2. 正在准备或之前接受过器官或同种异体骨髓移植的患者；
3. 中度或重度腹水有临床症状需要治疗性穿刺或引流（影像学仅显示少量腹水而无临床症状者除外）；未控制或中度以上胸腔积液和心包积液；
4. 研究开始治疗前6个月内有消化道出血史或有明确的消化道出血倾向，如：有出血风险或严重食管胃静脉曲张、局部活动性消化性溃疡病灶、大便潜血持续阳性的患者可不纳入分组（如果基线时粪便潜血阳性，可以复检；如果复检后粪便仍呈阳性，则需要进行胃十二指肠镜检查（EGD）；如果EGD提示有出血风险，食管和胃静脉曲张不能纳入该组）。
5. 已知的遗传性或获得性出血（例如出血） 凝血障碍）或血栓倾向，例如血友病患者；目前或最近（研究治疗开始前 10 天内）出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝剂或溶栓剂（允许预防性使用低剂量阿司匹林、低分子量肝素）；
6. 目前使用或最近使用（研究治疗开始前10天内）阿司匹林>325 mg/天（最大抗血小板剂量）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑；
7. 研究治疗开始前6个月内发生过血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、肺栓塞等；
8. 患有未得到很好控制的临床症状或心脏疾病，例如：

1）根据纽约心脏协会（NYHA）II级以上心功能不全标准或心脏彩超：LVEF（左心室射血分数）<50%； 2) 不稳定型心绞痛；3) 研究治疗开始前1年内发生心肌梗死；4) 有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；5) QTc>450ms（男性）； QTc>470ms（女）（按Fridericia公式计算QTc间期；若QTc异常，可间隔2分钟检测3次，取平均值）； 9. 高血压药物不能很好地控制血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg（基于≥2次测量的血压读数的平均值），允许通过以下方法达到上述参数）抗高血压治疗；既往有高血压危象或高血压脑病； 10. 研究治疗开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）； 11. 严重、未愈合或开放性伤口以及活动性溃疡或未经治疗的骨折； 12. 在研究治疗开始前4周内接受过大手术（诊断除外）或在研究期间预计需要进行大手术； 13. 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的病症； 14. 无法用穿刺或最近的外科手术解释的腹部气体证据； 15. 过去或现在的中枢神经系统转移； 16. 患有未控制的全身性疾病，包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病、间质性肺病、肝硬化、心绞痛、严重心律失常等； 17. 目前或既往有间质性肺炎或需要激素治疗的间质性肺病病史，或有其他肺纤维化、机构性肺炎（例如患有扁平细支气管炎的受试者）、尘肺病、药物相关性肺炎、特发性肺炎或有活动性肺炎证据的人筛查期间胸部计算机断层扫描（CT）图像显示肺功能严重受损，在放射野中被允许患有放射性肺炎；活动性结核病； 18.存在活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病病史（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症[仅可通过激素替代治疗控制的受试者，可被包括在内]）；患有白癜风、牛皮癣和脱发等非系统性皮肤病、接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病得到控制或儿童期哮喘完全缓解的参与者，在成年后没有任何干预的情况下入组；需要使用支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘患者被排除在外； 19. 在开始研究治疗前14天内出于免疫抑制目的使用免疫抑制剂或全身激素治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等效激素）； 20. 在开始研究治疗前14天内使用强效CYP3A4/CYP2C19诱导剂，包括利福平（及其类似物）和贯叶金丝桃或强效CYP3A4/CYP2C19抑制剂； 21. 已知对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向药物有严重过敏史； 22. 在开始研究治疗前4周内出现严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院治疗；开始研究治疗前2周内口服或静脉注射治疗性抗生素（接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或COPD恶化）的患者有资格参加研究； 23. 先天性或后天性免疫缺陷患者（如HIV感染）； 24. 既往接受过其他免疫抑制剂（PD-1/L1抑制剂除外）治疗或既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗； 25. 为了允许对非靶病灶进行姑息性放疗以控制症状，必须在研究治疗开始前至少2周完成，且放疗相关不良事件尚未恢复至≤CTCAE 1级； 26. 在开始研究治疗前 28 天内已接种减毒活疫苗，或预计在使用卡德尼珠单抗治疗期间或最后一次施用卡德尼珠单抗后 60 天内需要接种此类疫苗； 27. 研究入组前4周内接受过抗肿瘤细胞毒药物治疗、生物药物治疗（如单克隆抗体）、免疫治疗（如白细胞介素2或干扰素）或其他在研药物治疗； 28. 根据研究者判断，患者存在其他可能影响研究结果或导致研究被迫终止的因素，如酗酒、吸毒、其他需要联合治疗的严重疾病（包括精神疾病）、实验室严重异常、以及家庭或社会因素，这都会影响患者的安全。

29. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至CTCAE 0-1级，以下情况除外：

1. 脱发；
2. 色素沉着；
3. 周围神经毒性已恢复至<CTCAE 2级；
4. 放射治疗引起的长期毒性，据研究人员称无法恢复； 30. 患有活动性结核病（TB）且正在接受抗结核治疗或筛选前1年内接受过抗结核治疗的受试者； 31. 孕妇或哺乳期妇女。