Суруфатиниб плюс кадонилимаб у пациентов с неоперабельной или метастатической аденокарциномой желчных протоков

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться участвовать в исследовании и подписать информированное согласие;
2. старше 18 лет (в том числе 18 лет), независимо от пола;
3. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
4. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата показатель физического статуса ECOG составлял 0 или 1;
5. Местно-распространенная или метастатическая холангиокарцинома (включая внутрипеченочную холангиокарциному, внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря), гистологически и/или цитологически подтвержденная, неизлечимая и неоперабельная;
6. Исследователь подтвердил наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1. Целевые поражения, расположенные в области предшествующей лучевой терапии или в области после местного лечения, считаются измеримыми, если они демонстрируют прогрессирование.
7. Пациенты с прогрессированием после химиотерапии первой линии в сочетании с ингибиторами PD-1/L1 по поводу распространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желчных протоков.
8. Адекватная функция органов 1) Рутинное исследование крови: (не переливать кровь в течение 14 дней до скрининга, не использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], не использовать медикаментозную коррекцию): i. Нейтрофилы ≥1,5×109/л; ii. Тромбоциты ≥75×109/л; iii. Гемоглобин ≥90 г/л; 2) Биохимическое исследование: (без инфузии альбумина в течение 14 дней до скрининга): iv. Креатинин сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 50 мл/мин; v. Общий билирубин в сыворотке ≤1,5×ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин ≤3×ВГН); VI. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН; У пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ≤5×ВГН; 3) Функция коагуляции: vii. Международное стандартизированное соотношение (МНО) ≤2,3 или протромбиновое время; (PT) превышение нормального диапазона управления ≤6 секунд; 4) Мочевой белок viii. Белок в моче < 2+ (если белок в моче ≥2+, можно проводить в течение 24 часов (ч) Можно включить количественный анализ белка в моче, можно включить суточный количественный анализ белка в моче < 1,0 г) 5) Функция сердца: ix. Рейтинг Нью-Йоркского кардиологического колледжа (NYHA) <3; Икс. Фракция выброса левого желудочка ≥50%;
9. Если у пациента активная инфекция вируса гепатита B (HBV): HBV-дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) должна быть < 500 МЕ/мл (< 2500 копий/мл, если в исследовательском центре есть только тестовые единицы копий/мл) и он готов получить противовирусная терапия на протяжении всего периода исследования; Пациенты с положительным статусом вируса гепатита С (ВГС) и рибонуклеиновой кислотой (РНК) должны получать противовирусную терапию в соответствии со стандартными местными рекомендациями по лечению и иметь функцию печени в пределах повышения уровня 1 CTCAE;
10. Пациент должен иметь соответствующий статус питания, т.е. индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 кг/м2, масса тела ≥ 40 кг и сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл.
11. В течение 28 дней до включения в исследование женщины репродуктивного возраста должны подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность и дать согласие на эффективное использование контрацептивов в период применения исследуемого препарата и в течение 60 дней после последней дозы. В этом протоколе женщины репродуктивного возраста определяются как половозрелые женщины: 1) не перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию, 2) у которых не было естественного прекращения менструального цикла в течение 24 месяцев подряд (аменорея после лечения рака не исключает фертильность) ( т. е. у кого были менструации в любое время в течение предыдущих 24 месяцев подряд); Супруги мужского пола детородного возраста также должны соблюдать вышеуказанные требования к контрацепции.

Критерий исключения:

К исследованию не допускаются пациенты, соответствующие любому из следующих условий:

1. Активное злокачественное новообразование, отличное от злокачественного новообразования желчных протоков, в течение 5 лет или в одно и то же время. Локализованные опухоли, которые были вылечены, такие как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ и т. д.
2. Пациенты, которые готовятся к трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга или ранее получали ее;
3. Умеренный или тяжелый асцит с клиническими симптомами требует терапевтической пункции или дренирования (за исключением случаев, у которых при визуализации обнаруживается лишь небольшое количество асцита без клинических симптомов); Неконтролируемый или умеренный или выше плевральный выпот и выпот в перикард;
4. Изучите историю желудочно-кишечных кровотечений или определенную склонность к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 месяцев до начала лечения, например: Пациенты с риском кровотечения или тяжелым варикозным расширением вен пищевода и желудка, локально активными язвенными поражениями пищеварительной системы и постоянным положительным результатом скрытой крови в кале. не включаться в группу (если в кале исходно был положительный результат на скрытую кровь, его можно было повторно обследовать; если после повторного исследования кал все еще был положительным, требовалась гастродуоденальная микроскопия (ФГДС); если ФГДС предполагала риск кровотечения, варикозное расширение вен пищевода и желудка не могло быть включено в эту группу).
5. Известные наследственные или приобретенные кровотечения (например, нарушения свертываемости крови) или склонность к тромбообразованию, например. у больных гемофилией; Применяется ли в настоящее время или недавно (в течение 10 дней до начала исследуемой терапии) полные дозы пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических средств с лечебной целью (разрешено профилактическое применение низких доз аспирина, низкомолекулярного гепарина);
6. Принимающие в настоящее время или недавно (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) аспирин >325 мг/сут (максимальная антиагрегантная доза) или дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель и цилостазол;
7. Случаи тромбоза или эмболии, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), легочную эмболию и т. д., произошли в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
8. Имеются клинические симптомы или заболевания сердца, которые плохо контролируются, например:

1) Согласно стандартам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) для сердечной недостаточности II степени и выше или цветного ультразвукового исследования сердца: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <50%; 2) нестабильная стенокардия; 3) инфаркт миокарда, возникший в течение 1 года до начала исследуемого лечения; 4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства; 5) QTc > 450 мс (мужчины); QTc>470 мс (женский) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; если QTc отклоняется от нормы, его можно обнаружить трижды с интервалом 2 минуты и взять среднее значение); 9. Иметь высокое кровяное давление, которое плохо контролируется антигипертензивными препаратами (систолическое кровяное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое кровяное давление ≥90 мм рт.ст. (на основе среднего значения АД, полученного при ≥2 измерениях), что позволяет достичь вышеуказанных параметров с помощью антигипертензивная терапия; Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в прошлом; 10. Основные сосудистые заболевания (например, аневризмы аорты, требующие хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) развились в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии; 11. Тяжелые, незаживающие или открытые раны, активные язвы или нелеченные переломы; 12. Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (за исключением диагностики) или ожидается, что потребуется серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования; 13. Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте； 14. Наличие газов в брюшной полости, которое нельзя объяснить пункцией или недавними хирургическими вмешательствами; 15. Прошлые или текущие метастазы в центральную нервную систему; 16. Страдаете неконтролируемыми системными заболеваниями, в том числе сахарным диабетом, гипертонией, фиброзом легких, острыми заболеваниями легких, интерстициальными заболеваниями легких, циррозом печени, стенокардией, тяжелой аритмией и т. д.; 17. Люди с текущей или предшествующей историей интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, требующих гормональной терапии, или другого легочного фиброза, институциональной пневмонии (например, субъекты с обланским бронхиолитом), пневмокониоза, пневмокониоза, связанной с приемом лекарств, идиопатической пневмонии или с признаками активной пневмонии или при тяжелом нарушении функции легких на изображениях компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки во время скрининга была допущена лучевая пневмония в радиационном поле; Активный туберкулез; 18. Наличие активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания в анамнезе с возможным рецидивом (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, питуитарит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, контролируемые только заместительной гормональной терапией, могут быть включен]); Участники с несистемными кожными заболеваниями, такими как витилиго, псориаз и алопеция, контролируемым диабетом 1 типа, леченным инсулином, или астмой в полной ремиссии в детстве, были включены без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; Пациенты с астмой, требующие медицинского вмешательства с применением бронхолитиков, были исключены; 19. Использование иммунодепрессантов или системной гормональной терапии с иммунодепрессивными целями в течение 14 дней до начала исследуемой терапии (доза преднизолона или другого эквивалентного гормона >10 мг/день); 20. Использование сильных индукторов CYP3A4/CYP2C19, включая рифампицин (и его аналоги) и зверобоя продырявленного, или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19, в течение 14 дней до начала исследуемой терапии; 21. Известно, что в анамнезе имеется тяжелая аллергия на любое моноклональное антитело или препарат, направленный против ангиогенеза; 22. Тяжелые инфекции, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; Пероральное или внутривенное введение терапевтических антибиотиков в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений ХОБЛ), имеют право на участие в исследовании； 23. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, при ВИЧ-инфекции); 24. Предыдущее лечение другими иммунодепрессантами (кроме ингибиторов PD-1/L1) или предшествующее лечение ингибиторами тирозинкиназы; 25. Чтобы разрешить паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений для контроля симптомов, она должна быть завершена как минимум за 2 недели до начала исследуемой терапии, и связанные с радиацией нежелательные явления не восстановились до степени ≤CTCAE 1; 26. Получил живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или, как ожидается, потребуются такие вакцины во время лечения кардонилизумабом или в течение 60 дней после последнего введения кардонилизумаба; 27. Получали противоопухолевую цитотоксическую лекарственную терапию, биологическую лекарственную терапию (например, моноклональные антитела), иммунотерапию (например, интерлейкин-2 или интерферон) или другую исследуемую лекарственную терапию в течение 4 недель до включения в исследование; 28. По заключению исследователя, у пациента имеются другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к вынужденному прекращению исследования, такие как алкоголизм, наркомания, другие серьезные заболевания (в том числе психические), требующие комбинированного лечения, серьезные лабораторные отклонения, и семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.

29. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не вернулась к уровню CTCAE 0-1, за исключением следующих случаев:

1. выпадение волос;
2. Пигментация;
3. Токсичность периферических нервов вернулась к уровню <CTCAE Level 2;
4. Долгосрочная токсичность, вызванная лучевой терапией, которую, по мнению исследователей, невозможно устранить; 30. Субъекты с активным туберкулезом (ТБ), которые получают противотуберкулезную терапию или получали противотуберкулезную терапию в течение 1 года до скрининга; 31. Беременные или кормящие женщины.