Surufatinib plus Cadonilimab bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Gallengangadenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Stimmen Sie freiwillig der Teilnahme an der Studie zu und unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung.
2. Über 18 Jahre alt (einschließlich 18 Jahre alt), unabhängig vom Geschlecht;
3. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen;
4. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments betrug der ECOG-Score für den physischen Status 0 oder 1;
5. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom (einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom), das histologisch und/oder zytologisch bestätigt und unheilbar und nicht resezierbar ist;
6. Der Prüfer bestätigte das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien. Zielläsionen, die im Bereich der vorherigen Strahlentherapie oder im Bereich nach der lokalen Behandlung liegen, gelten als messbar, wenn sie eine Progression zeigen.
7. Patienten mit Progression nach Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit PD-1/L1-Inhibitoren wegen fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Gallengangadenokarzinom
8. Angemessene Organfunktion 1) Blut-Routineuntersuchung: (keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, keine Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF], keine Verwendung von Arzneimittelkorrekturen): i. Neutrophile ≥1,5×109/L; ii. Blutplättchen ≥75×109/L; iii. Hämoglobin ≥90 g/L; 2) Biochemische Untersuchung: (keine Albumininfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): iv. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min; v. Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom erlauben Gesamtbilirubin ≤3×ULN); vi. Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN; 3) Koagulationsfunktion: vii. International Standardized Ratio (INR) ≤2,3 oder Prothrombinzeit; (PT) Überschreiten des normalen Kontrollbereichs ≤6 Sekunden; 4) Urinprotein viii. Urinprotein < 2+ (Wenn Urinprotein ≥2+, kann es für 24 Stunden (h) durchgeführt werden. Urinproteinquantifizierung, 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g kann einbezogen werden) 5) Herzfunktion: ix. Bewertung des New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %;
9. Wenn der Patient an einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion leidet: HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss < 500 IE/ml sein (< 2500 Kopien/ml, wenn das Studienzentrum nur Kopien/ml-Testeinheiten hat) und ist bereit, diese zu erhalten antivirale Therapie während des gesamten Studienzeitraums; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-positive Patienten müssen eine antivirale Therapie gemäß den lokalen Standardbehandlungsrichtlinien erhalten und eine Leberfunktion innerhalb der CTCAE-Stufe 1-Erhöhung aufweisen;
10. Der Patient muss einen angemessenen Ernährungszustand haben, d. h. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 kg/m2, Körpergewicht ≥ 40 kg und Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl.
11. Innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung müssen Frauen im gebärfähigen Alter einen negativen Serumschwangerschaftstest bestätigen und einer wirksamen Anwendung von Verhütungsmitteln während des Studienmedikamentenkonsums und innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis zustimmen. In diesem Protokoll werden Frauen im gebärfähigen Alter als geschlechtsreife Frauen definiert: 1) die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben, 2) die 24 aufeinanderfolgende Monate lang keinen natürlichen Menstruationsstopp hatten (Amenorrhoe nach einer Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus) ( d. h. die in den letzten 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatten); Auch weibliche Ehepartner männlicher Probanden im gebärfähigen Alter sollten die oben genannten Verhütungsvorschriften befolgen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden nicht zur Studie zugelassen:

1. Aktive Malignität außer Gallengangsmalignität innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Lokalisierte Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ usw.
2. Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder diese bereits erhalten haben;
3. Mittelschwerer oder schwerer Aszites mit klinischen Symptomen erfordert eine therapeutische Punktion oder Drainage (außer bei Patienten, die auf der Bildgebung nur eine geringe Menge Aszites ohne klinische Symptome zeigen); Unkontrollierter oder mäßiger oder größerer Pleuraerguss und Perikarderguss;
4. Untersuchen Sie die Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen oder einer eindeutigen Neigung zu Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung, wie z. B. bei Patienten mit Blutungsrisiko oder schweren Ösophagus- und Magenvarizen, lokal aktiven Verdauungsgeschwürläsionen und anhaltend positivem okkultem Blut im Stuhl nicht in die Gruppe aufgenommen werden (wenn der Stuhl zu Studienbeginn positiv auf okkultes Blut war, konnte er erneut untersucht werden; wenn der Stuhl nach der erneuten Untersuchung immer noch positiv war, war eine gastroduodenale Mikroskopie (EGD) erforderlich; wenn EGD auf ein Blutungsrisiko hinwies, Ösophagus- und Magenvarizen konnten nicht in die Gruppe aufgenommen werden.
5. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen (z. B. Gerinnungsstörungen) oder thrombotische Tendenzen, z.B. bei Blutern; Wird derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studientherapie) die volle Dosis oraler oder injizierbarer Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken verwendet (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin, niedermolekularem Heparin zulässig);
6. Derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) Aspirin > 325 mg/Tag (maximale Thrombozytenaggregationshemmendosis) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol verwendet;
7. Thrombose- oder Embolieereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, Hirnblutungen, Hirninfarkte), Lungenembolien usw. traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung auf;
8. Sie haben klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, die nicht gut kontrolliert werden können, wie zum Beispiel:

1) Gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA) für Herzinsuffizienz Grad II oder höher oder Herzfarbultraschall: LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) <50 %; 2) Instabile Angina pectoris; 3) Myokardinfarkt trat innerhalb eines Jahres vor Beginn der Studienbehandlung auf; 4) Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien erfordern eine Behandlung oder Intervention; 5) QTc > 450 ms (männlich); QTc>470 ms (weiblich) (QTc-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel; wenn das QTc abnormal ist, kann es dreimal im Abstand von 2 Minuten erkannt werden und der Durchschnittswert wird genommen); 9. Sie haben einen hohen Blutdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg (basierend auf dem Durchschnitt der Blutdruckwerte aus ≥ 2 Messungen), wodurch die oben genannten Parameter erreicht werden können blutdrucksenkende Therapie; Hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie in der Vergangenheit; 10. Schwere Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysmen, die eine chirurgische Reparatur erfordern, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombosen) traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie auf; 11. Schwere, nicht verheilte oder offene Wunden und aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche; 12. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation erhalten (mit Ausnahme der Diagnose) oder voraussichtlich eine größere Operation während des Studienzeitraums erfordern wird; 13. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder eine Erkrankung, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt； 14. Anzeichen von Blähungen im Bauchraum, die nicht durch eine Punktion oder kürzlich durchgeführte chirurgische Eingriffe erklärt werden können; 15. Frühere oder aktuelle Metastasen im Zentralnervensystem; 16. an unkontrollierten systemischen Erkrankungen leiden, einschließlich Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung, Leberzirrhose, Angina pectoris, schwerer Herzrhythmusstörung usw.; 17. Personen mit aktueller oder früherer interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Hormontherapie erfordert, oder anderer Lungenfibrose, institutioneller Pneumonie (z. B. Patienten mit Bronchiolitis oblans), Pneumokoniose, arzneimittelbedingter Pneumonie, idiopathischer Pneumonie oder mit Anzeichen einer aktiven Pneumonie oder stark eingeschränkte Lungenfunktion auf Thorax-Computertomographie (CT)-Bildern während des Screenings, durfte eine Strahlenpneumonie im Strahlenfeld haben; Aktive Tuberkulose; 18. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit möglichem Wiederauftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Pituitaritis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Personen, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrollierbar sind, dürfen enthalten sein]); Teilnehmer mit nicht-systemischen Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis und Alopezie, mit Insulin behandeltem kontrolliertem Typ-1-Diabetes oder Asthma in völliger Remission im Kindesalter wurden ohne Intervention als Erwachsene eingeschrieben; Patienten mit Asthma, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren erforderten, wurden ausgeschlossen; 19. Verwendung von Immunsuppressiva oder einer systemischen Hormontherapie zu immunsuppressiven Zwecken innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes gleichwertiges Hormon); 20. Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Hypericum perforatum oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie; 21. Es ist bekannt, dass Sie in der Vergangenheit eine schwere Allergie gegen einen monoklonalen Antikörper oder ein Anti-Angiogenese-Zielmedikament hatten. 22. Schwere Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, in den 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Orale oder intravenöse Verabreichung therapeutischer Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder COPD-Exazerbationen) sind zur Studienteilnahme berechtigt； 23. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion); 24. Vorherige Behandlung mit anderen Immunsuppressiva (außer PD-1/L1-Inhibitoren) oder vorherige Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren; 25. Um eine palliative Strahlentherapie für Nichtzielläsionen zur Symptomkontrolle zu ermöglichen, muss diese mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein und strahlenbedingte unerwünschte Ereignisse haben sich nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt; 26. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten oder wird voraussichtlich während der Behandlung mit Cardonilizumab oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Verabreichung von Cardonilizumab solche Impfstoffe benötigen; 27. innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine antitumorale zytotoxische Arzneimitteltherapie, eine biologische Arzneimitteltherapie (z. B. monoklonale Antikörper), eine Immuntherapie (z. B. Interleukin-2 oder Interferon) oder eine andere medikamentöse Prüftherapie erhalten haben; 28. Nach Einschätzung des Prüfarztes hat der Patient andere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder zum erzwungenen Abbruch der Studie führen können, wie Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegende Laboranomalien, und familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen.

29. Die Toxizität einer früheren Antitumortherapie ist nicht auf den CTCAE-Wert 0-1 zurückgekehrt, außer in den folgenden Fällen:

1. Haarausfall;
2. Pigmentierung;
3. Die periphere Nerventoxizität ist auf <CTCAE Level 2 zurückgekehrt;
4. Langzeittoxizität durch Strahlentherapie, die nach Angaben der Forscher nicht behoben werden konnte; 30. Personen mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Therapie erhalten oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Anti-TB-Therapie erhalten haben; 31. Schwangere oder stillende Frauen.