Surufatinib Plus Cadonilimab hos patienter med uoperabelt eller metastatisk galdevejsadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt acceptere at deltage i undersøgelsen og underskrive det informerede samtykke;
2. Over 18 år (inklusive 18 år), uanset køn;
3. Forventet overlevelse ≥12 uger;
4. Inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet var ECOG fysisk statusscore 0 eller 1;
5. Lokalt fremskreden eller metastatisk cholangiocarcinom (herunder intrahepatisk cholangiocarcinom, ekstrahepatisk cholangiocarcinom og galdeblærecarcinom), som er histologisk og/eller cytologisk bekræftet og er uhelbredelig og uoperabel;
6. Investigatoren bekræftede tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne. Mållæsioner lokaliseret inden for området for tidligere strålebehandling eller inden for området efter lokal behandling anses for at være målbare, hvis de viser progression.
7. Patienter, der har Progression efter førstelinje-kemoterapi kombineret med PD-1/L1-hæmmere for fremskreden inoperabel eller metastatisk galdevejsadenokarcinom
8. Tilstrækkelig organfunktion 1) Blodrutineundersøgelse: (ingen transfusion inden for 14 dage før screening, ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], ingen brug af lægemiddelkorrektion): i. Neutrofiler ≥1,5 x 109/L; ii. Blodplade ≥75×109/L; iii. Hæmoglobin ≥90g/L; 2) Biokemisk undersøgelse: (ingen albumininfusion inden for 14 dage før screening): iv. Serumkreatinin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min; v. Total bilirubin i serum ≤1,5×ULN (personer med Gilbert syndrom tillader total bilirubin ≤3×ULN); vi. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Hos forsøgspersoner med levermetastaser, ALAT og AST≤5×ULN; 3) Koagulationsfunktion: vii. International Standardized Ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid; (PT) overskridelse af det normale kontrolområde ≤6 sekunder; 4) Urinprotein viii. Urinprotein < 2+ (Hvis urinprotein ≥2+ kan det udføres i 24 timer (h) Urinproteinkvantificering, 24h urinproteinkvantificering < 1,0g kan inkluderes) 5) Hjertefunktion: ix. New York College of Cardiology (NYHA) bedømmelse < 3; x. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50%;
9. Hvis patienten har aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion: HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) skal være < 500 IE/ml (< 2500 kopi/ml, hvis studiecentret kun har kopi/ml testenheder) og er villig til at modtage antiviral terapi gennem hele undersøgelsesperioden; Hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-positive patienter skal modtage antiviral behandling i henhold til lokale standardbehandlingsretningslinjer og have leverfunktion inden for CTCAE niveau 1-forhøjelse;
10. Patienten skal have en passende ernæringsstatus, dvs. kropsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2, kropsvægt ≥ 40 kg og serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
11. Inden for 28 dage før indskrivningen skal kvinder i den fødedygtige alder bekræfte en negativ serumgraviditetstest og give samtykke til effektiv svangerskabsforebyggende brug i løbet af studiets brugsperiode og inden for 60 dage efter den sidste dosis. I denne protokol defineres kvinder i den fødedygtige alder som seksuelt modne kvinder: 1) som ikke har gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) som ikke har haft naturligt menstruationsstop i 24 på hinanden følgende måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet) ( dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder); Kvindelige ægtefæller til mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør også følge ovenstående præventionskrav.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser, vil ikke blive optaget i undersøgelsen:

1. Aktiv malignitet bortset fra galdegang malignitet inden for 5 år eller på samme tid. Lokaliserede tumorer, der er blevet helbredt, såsom hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, overfladisk blærecarcinom, prostatacarcinom in situ, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ osv.
2. Patienter, der forbereder sig på eller tidligere har modtaget en organ- eller allogen knoglemarvstransplantation;
3. Moderat eller svær ascites med kliniske symptomer kræver terapeutisk punktering eller dræning (undtagen dem, der kun viser en lille mængde ascites uden kliniske symptomer på billeddannelse); Ukontrolleret eller moderat eller over pleural effusion og perikardiel effusion;
4. Undersøg en anamnese med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før behandlingsstart, såsom: Patienter med blødningsrisiko eller svære esophageal og gastriske varicer, lokalt aktive fordøjelsessår og vedvarende positivt okkult blod i afføringen kan ikke inkluderes i gruppen (hvis afføringen var positiv for okkult blod ved baseline, kunne den undersøges igen; hvis afføringen stadig var positiv efter genundersøgelse, var gastroduodenal mikroskopi (EGD) påkrævet; hvis EGD antydede blødningsrisiko, esophageal og gastriske varicer kunne ikke inkluderes i gruppen).
5. Kendt arvelig eller erhvervet blødning (f. koagulationsforstyrrelser) eller trombotiske tendenser, f.eks. hos hæmofilipatienter; Er i øjeblikket eller for nylig (inden for 10 dage før start af studieterapi) brugt fulddosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (profylaktisk brug af lavdosis aspirin, lavmolekylært heparin tilladt);
6. Bruger i øjeblikket eller nyligt brugt (inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandlingen) aspirin > 325 mg/dag (maksimal trombocythæmmende dosis) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol;
7. Trombose eller embolihændelser, såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli osv., forekom inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
8. Har kliniske symptomer eller hjertesygdomme, der ikke er godt kontrolleret, såsom:

1) Ifølge New York Heart Association (NYHA) standarder for grad II eller højere hjerteinsufficiens eller hjertefarve-ultralyd: LVEF (venstre ventrikulær ejektionsfraktion) <50 %; 2) Ustabil angina pectoris；3) Myokardieinfarkt forekom inden for 1 år før starten af ​​studiebehandlingen；4) Klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier kræver behandling eller intervention；5) QTc>450ms (mandlig); QTc>470ms (hun) (QTc-interval beregnet ved Fridericia-formlen; Hvis QTc er unormalt, kan det detekteres tre gange med et interval på 2 minutter, og gennemsnitsværdien tages); 9. Har forhøjet blodtryk, der ikke er godt kontrolleret af antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg (baseret på gennemsnittet af BP-aflæsninger taget fra ≥2 målinger), hvilket gør det muligt at opnå ovenstående parametre med antihypertensiv behandling; Hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati i fortiden; 10. Større vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurismer, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) udviklet inden for 6 måneder før starten af ​​studieterapien; 11. Alvorlige, uhelede eller åbne sår og aktive sår eller ubehandlede brud; 12. Modtaget en større operation inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (undtagen for diagnose) eller forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsesperioden; 13. Manglende evne til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der påvirker gastrointestinal absorption； 14. Bevis på abdominal gas, der ikke kan forklares ved punktering eller nylige kirurgiske indgreb; 15. Tidligere eller nuværende metastaser i centralnervesystemet; 16. Lider af ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder diabetes mellitus, hypertension, lungefibrose, akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom, levercirrhose, angina pectoris, svær arytmi, etc.; 17. Personer med aktuel eller tidligere historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der kræver hormonbehandling, eller anden lungefibrose, institutionel lungebetændelse (f.eks. personer med bronchiolitis oblans), pneumokoniose, lægemiddelrelateret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller med tegn på aktiv pneumoni alvorligt svækket lungefunktion på thorax computertomografi (CT) billeder under screening fik lov til at have strålingslungebetændelse i strålingsfeltet; Aktiv tuberkulose; 18. Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med mulig tilbagevenden (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, pituitaritis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme [patienter, der kun kan kontrolleres af hormonsubstitutionsterapi være med]); Deltagere med ikke-systemiske hudsygdomme såsom vitiligo, psoriasis og alopeci, kontrolleret type 1-diabetes behandlet med insulin eller astma i fuldstændig remission i barndommen, blev tilmeldt uden nogen intervention som voksne; Patienter med astma, der krævede medicinsk intervention med bronkodilatatorer, blev udelukket; 19. Brug af immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling til immunsuppressive formål inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi (dosis > 10 mg/dag prednison eller andet tilsvarende hormon); 20. Brug af stærke CYP3A4/CYP2C19-inducere, herunder rifampicin (og dets analoger) og hypericum perforatum eller stærke CYP3A4/CYP2C19-hæmmere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; 21. Kendt for at have en historie med svær allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller anti-angiogenese-målrettet lægemiddel; 22. Alvorlige infektioner, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse, i de 4 uger forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; Oral eller intravenøs administration af terapeutiske antibiotika inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling (patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektioner eller forværring af KOL) er berettiget til at deltage i undersøgelsen； 23. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion); 24. Tidligere behandling med andre immunsuppressiva (andre end PD-1/L1-hæmmere) eller forudgående behandling med tyrosinkinasehæmmere; 25. For at tillade palliativ strålebehandling for ikke-mållæsioner for at kontrollere symptomer, skal den afsluttes mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi, og strålerelaterede bivirkninger er ikke kommet sig til ≤CTCAE grad 1; 26. Har modtaget levende svækkede vacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventes at kræve sådanne vacciner under behandling med cardonilizumab eller inden for 60 dage efter den sidste administration af cardonilizumab; 27. Modtaget anti-tumor cytotoksisk lægemiddelbehandling, biologisk lægemiddelterapi (såsom monoklonale antistoffer), immunterapi (såsom interleukin-2 eller interferon) eller anden undersøgelseslægemiddelbehandling inden for 4 uger før studieindskrivning; 28. Ifølge investigators vurdering har patienten andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsesresultaterne eller føre til tvungen afslutning af undersøgelsen, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykisk sygdom), der kræver kombineret behandling, alvorlige laboratorieabnormiteter, og familiemæssige eller sociale faktorer, som vil påvirke patientens sikkerhed.

29. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke vendt tilbage til CTCAE-niveau 0-1, undtagen i følgende tilfælde:

1. hårtab;
2. Pigmentering;
3. Perifer nervetoksicitet er vendt tilbage til <CTCAE niveau 2;
4. Langtidstoksicitet forårsaget af strålebehandling, som ikke kunne genfindes ifølge efterforskerne; 30. Personer med aktiv tuberkulose (TB), som modtager anti-TB-terapi eller har modtaget anti-TB-terapi inden for 1 år før screening; 31. Gravide eller ammende kvinder.