Surufatinib más cadonilimab en pacientes con adenocarcinoma de vías biliares metastásico o irresecable

Criterios de inclusión:

1. Acepta voluntariamente participar en el estudio y firmar el consentimiento informado;
2. Mayores de 18 años (incluidos los 18 años), independientemente del sexo;
3. Supervivencia esperada ≥12 semanas;
4. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, la puntuación del estado físico ECOG fue 0 o 1;
5. Colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico (incluido colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático y carcinoma de vesícula biliar) confirmado histológicamente y/o citológicamente y que es incurable e irresecable;
6. El investigador confirmó la presencia de al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1. Las lesiones diana ubicadas dentro del campo de radioterapia previa o dentro del área posterior al tratamiento local se consideran mensurables si demuestran progresión.
7. Pacientes que tienen progresión después de quimioterapia de primera línea combinada con inhibidores de PD-1/L1 para adenocarcinoma de vías biliares metastásico o irresecable avanzado
8. Función adecuada de los órganos 1) Examen de sangre de rutina: (sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la detección, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], sin uso de corrección farmacológica): i. Neutrófilos ≥1,5×109/L; ii. Plaquetas ≥75×109/L; III. Hemoglobina ≥90 g/L; 2) Examen bioquímico: (sin infusión de albúmina dentro de los 14 días anteriores a la selección): iv. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min; v. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (los sujetos con síndrome de Gilbert permiten bilirrubina total ≤3 × LSN); vi. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; En sujetos con metástasis hepática, ALT y AST≤5×LSN; 3) Función de coagulación: vii. Índice estandarizado internacional (INR) ≤2,3 o tiempo de protrombina; (PT) exceder el rango de control normal ≤6 segundos; 4) Proteína urinaria viii. Proteína urinaria < 2+ (Si proteína urinaria ≥2+, se puede realizar durante 24 horas (h) Cuantificación de proteínas urinarias, se puede incluir cuantificación de proteínas urinarias de 24 h < 1,0 g) 5) Función cardíaca: ix. Calificación del Colegio de Cardiología de Nueva York (NYHA) < 3; X. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
9. Si el paciente tiene infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB debe ser < 500 UI/mL (< 2500 copias/ml si el centro del estudio solo tiene unidades de prueba de copias/ml) y está dispuesto a recibir terapia antiviral durante todo el período de estudio; Los pacientes positivos al ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir terapia antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento locales estándar y tener una función hepática dentro del nivel de elevación 1 de CTCAE;
10. El paciente debe tener un estado nutricional adecuado, es decir, índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2, peso corporal ≥ 40 kg y albúmina sérica ≥ 3,0 g/dl.
11. Dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, las mujeres en edad reproductiva deben confirmar una prueba de embarazo en suero negativa y dar su consentimiento para el uso de anticonceptivos eficaces durante el período de uso del fármaco del estudio y dentro de los 60 días posteriores a la última dosis. En este protocolo, las mujeres en edad reproductiva se definen como mujeres sexualmente maduras: 1) que no se han sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral, 2) que no han tenido un cese menstrual natural durante 24 meses consecutivos (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no excluye la fertilidad) ( es decir, que han menstruado en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores); Las esposas de hombres en edad fértil también deben seguir los requisitos anticonceptivos mencionados anteriormente.

Criterio de exclusión:

No serán admitidos en el estudio los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

1. Neoplasia maligna activa distinta de la neoplasia maligna de las vías biliares dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Tumores localizados que han sido curados, como carcinoma basocelular de piel, carcinoma epidermoide de piel, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma de próstata in situ, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ, etc.
2. Pacientes que se están preparando para o han recibido previamente un trasplante de órgano o alogénico de médula ósea;
3. La ascitis moderada o grave con síntomas clínicos requiere punción o drenaje terapéutico (excepto aquellos que solo muestran una pequeña cantidad de ascitis sin síntomas clínicos en las imágenes); Derrame pleural y derrame pericárdico no controlado o moderado o superior;
4. Estudiar antecedentes de hemorragia gastrointestinal o tendencia definida a hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento, como por ejemplo: Pacientes con riesgo de hemorragia o várices esofágicas y gástricas graves, lesiones ulcerosas digestivas localmente activas y sangre oculta positiva persistente en las heces. no incluirse en el grupo (si las heces eran positivas para sangre oculta al inicio del estudio, se podían volver a examinar; si las heces seguían siendo positivas después del nuevo examen, se requería microscopía gastroduodenal (EGD); si la EGD sugería riesgo de hemorragia, las várices esofágicas y gástricas no pudieron incluirse en el grupo).
5. Sangrado hereditario o adquirido conocido (p. ej. trastornos de la coagulación) o tendencias trombóticas, p. en hemofílicos; Ha utilizado actualmente o recientemente (dentro de los 10 días anteriores al inicio de la terapia del estudio) anticoagulantes o agentes trombolíticos orales o inyectables en dosis completa con fines terapéuticos (se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular);
6. Uso actual o uso reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio) aspirina > 325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol;
7. Eventos de trombosis o embolia, como accidentes cerebrovasculares (incluido ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
8. Tiene síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no están bien controladas, como:

1) Según los estándares de la New York Heart Association (NYHA) para insuficiencia cardíaca de grado II o superior o ecografía cardíaca en color: FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) <50%; 2) Angina de pecho inestable；3) El infarto de miocardio ocurrió dentro de 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio；4) Las arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas requieren tratamiento o intervención；5) QTc>450 ms (hombre); QTc>470ms (mujer) (intervalo QTc calculado mediante la fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, se puede detectar tres veces en un intervalo de 2 minutos y se toma el valor promedio); 9. Tiene presión arterial alta que no está bien controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg (basado en el promedio de lecturas de PA tomadas de ≥2 mediciones), lo que permite alcanzar los parámetros anteriores con terapia antihipertensiva; crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en el pasado; 10. Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurismas aórticos que requieren reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) desarrollada dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio; 11. Heridas graves, no cicatrizadas o abiertas y úlceras activas o fracturas no tratadas; 12.Recibió una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (excepto para el diagnóstico) o se espera que requiera una cirugía mayor durante el período del estudio; 13. Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal； 14. Evidencia de gas abdominal que no puede explicarse por punción o procedimientos quirúrgicos recientes; 15. Metástasis pasadas o actuales en el sistema nervioso central; dieciséis. Estar padeciendo enfermedades sistémicas no controladas, incluyendo diabetes mellitus, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis hepática, angina de pecho, arritmia grave, etc.; 17. Personas con antecedentes actuales o previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiera terapia hormonal u otra fibrosis pulmonar, neumonía institucional (p. ej., sujetos con bronquiolitis oblansa), neumoconiosis, neumonía relacionada con medicamentos, neumonía idiopática o con evidencia de neumonía activa o a la función pulmonar gravemente deteriorada en las imágenes de tomografía computarizada (TC) de tórax durante el examen se les permitió tener neumonía por radiación en el campo de radiación; Tuberculosis activa; 18. Presencia de enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible recurrencia (que incluyen, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, pituitaritis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [los sujetos controlables mediante terapia de reemplazo hormonal solo pueden incluirse]); Los participantes con enfermedades cutáneas no sistémicas como vitíligo, psoriasis y alopecia, diabetes tipo 1 controlada tratada con insulina o asma en remisión completa en la infancia, se inscribieron sin ninguna intervención cuando eran adultos; Se excluyeron los pacientes con asma que requirieron intervención médica con broncodilatadores; 19. Uso de inmunosupresores o terapia hormonal sistémica con fines inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio (dosis>10 mg/día de prednisona u otra hormona equivalente); 20. Uso de inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluida rifampicina (y sus análogos) e hipérico perforatum o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del estudio; 21. Se sabe que tiene antecedentes de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o fármaco dirigido a la angiogénesis; 22. Infecciones graves, que incluyen, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Administración oral o intravenosa de antibióticos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la EPOC) son elegibles para participar en el estudio； 23. Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (como infección por VIH); 24. Tratamiento previo con otros inmunosupresores (distintos de los inhibidores de PD-1/L1) o tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa; 25. Para permitir que la radioterapia paliativa para lesiones no objetivo controle los síntomas, debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del estudio, y los eventos adversos relacionados con la radiación no se han recuperado a ≤CTCAE grado 1; 26. Ha recibido vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o se espera que requiera dichas vacunas durante el tratamiento con cardonilizumab o dentro de los 60 días posteriores a la última administración de cardonilizumab; 27. Recibió terapia con medicamentos citotóxicos antitumorales, terapia con medicamentos biológicos (como anticuerpos monoclonales), inmunoterapia (como interleucina-2 o interferón) u otra terapia con medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio; 28. Según el criterio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o conducir a la finalización forzada del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, anomalías de laboratorio graves, y factores familiares o sociales, que afectarán la seguridad del paciente.

29. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no ha vuelto al nivel CTCAE 0-1, excepto en los siguientes casos:

1. perdida de cabello;
2. Pigmentación;
3. La toxicidad de los nervios periféricos ha vuelto a <CTCAE Nivel 2;
4. Toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia, que según los investigadores no pudo recuperarse; 30. Sujetos con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo terapia antituberculosa o hayan recibido terapia antituberculosa dentro del año anterior a la selección; 31. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.