Surufatinib Plus Cadonilimab hos patienter med inoperabelt eller metastaserande gallgångsadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Godkänner frivilligt att delta i studien och undertecknar det informerade samtycket;
2. Över 18 år (inklusive 18 år), oavsett kön;
3. Förväntad överlevnad ≥12 veckor;
4. Inom 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet var ECOG fysisk status 0 eller 1;
5. Lokalt avancerat eller metastatiskt kolangiokarcinom (inklusive intrahepatiskt kolangiokarcinom, extrahepatiskt kolangiokarcinom och gallblåsekarcinom) som är histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat och är obotligt och ooperbart;
6. Utredaren bekräftade förekomsten av minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier. Målskador lokaliserade inom området för tidigare strålbehandling eller inom området efter lokal behandling anses mätbara om de visar progression.
7. Patienter som har Progression efter första linjens kemoterapi kombinerat med PD-1/L1-hämmare för avancerad inoperabel eller metastaserad gallgångsadenokarcinom
8. Tillräcklig organfunktion 1) Rutinundersökning av blod: (ingen transfusion inom 14 dagar före screening, ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], ingen användning av läkemedelskorrigering): i. Neutrofiler ≥1,5 x 109/L; ii. Blodplätt ≥75×109/L; iii. Hemoglobin ≥90g/L; 2) Biokemisk undersökning: (ingen albumininfusion inom 14 dagar före screening): iv. Serumkreatinin ≤1,5× övre normalgräns (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min; v. Totalt bilirubin i serum ≤1,5×ULN (patienter med Gilberts syndrom tillåter totalt bilirubin ≤3×ULN); vi. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×ULN; Hos patienter med levermetastaser, ALAT och AST≤5×ULN; 3) Koagulationsfunktion: vii. International Standardized Ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid; (PT) överskrider det normala kontrollintervallet ≤6 sekunder; 4) Urinprotein viii. Urinprotein < 2+ (Om urinprotein ≥2+ kan det utföras i 24 timmar (h) Urinproteinkvantifiering, 24h urinproteinkvantifiering < 1,0g kan inkluderas) 5) Hjärtfunktion: ix. New York College of Cardiology (NYHA) betyg < 3; x. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50%;
9. Om patienten har aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion: HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) måste vara < 500 IE/ml (< 2500 kopior/ml om studiecentret endast har kopia/ml testenheter) och är villig att ta emot antiviral terapi under hela studieperioden; Hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA)-positiva patienter måste få antiviral behandling enligt lokala standardriktlinjer för behandling och ha leverfunktion inom CTCAE-nivå 1-höjning;
10. Patienten måste ha ett lämpligt näringstillstånd, dvs kroppsmassaindex (BMI) ≥ 18 kg/m2, kroppsvikt ≥ 40 kg och serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
11. Inom 28 dagar före inskrivningen måste kvinnor i reproduktiv ålder bekräfta ett negativt serumgraviditetstest och samtycka till effektiv preventivmedelsanvändning under studieläkemedlets användningsperiod och inom 60 dagar efter den sista dosen. I detta protokoll definieras kvinnor i reproduktiv ålder som sexuellt mogna kvinnor: 1) som inte har genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) som inte har haft naturligt menstruationsavbrott under 24 månader i följd (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) ( d.v.s. som har haft menstruation när som helst under de föregående 24 månaderna i följd); Kvinnliga makar till manliga försökspersoner i fertil ålder bör också följa ovanstående preventivmedelskrav.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande villkor kommer inte att antas till studien:

1. Aktiv malignitet annan än gallgångsmalignitet inom 5 år eller samtidigt. Lokaliserade tumörer som har botats, såsom hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, cervixcarcinom in situ, bröstcancer in situ, etc.
2. Patienter som förbereder sig för eller tidigare har fått en organ- eller allogen benmärgstransplantation;
3. Måttlig eller svår ascites med kliniska symtom kräver terapeutisk punktering eller dränering (förutom de som endast visar en liten mängd ascites utan kliniska symtom vid bildbehandling); Okontrollerad eller måttlig eller över pleural effusion och perikardiell effusion;
4. Studera en historia av gastrointestinala blödningar eller en bestämd tendens till gastrointestinal blödning inom 6 månader före behandlingsstart, såsom: Patienter med blödningsrisk eller svåra matstrups- och magvaricer, lokalt aktiva matsmältningssår och ihållande positivt ockult blod i avföring kan inte inkluderas i gruppen (om avföringen var positiv för ockult blod vid baslinjen kunde den undersökas på nytt; om avföringen fortfarande var positiv efter ny undersökning krävdes gastroduodenal mikroskopi (EGD); om EGD antydde blödningsrisk, esofagus- och magvaricer kunde inte inkluderas i gruppen).
5. Känd ärftlig eller förvärvad blödning (t. koagulationsrubbningar) eller trombotiska tendenser, t.ex. vid blödarsjuka; Har för närvarande eller nyligen (inom 10 dagar före studieterapistart) använt fulldos orala eller injicerbara antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål (profylaktisk användning av lågdos aspirin, lågmolekylärt heparin tillåtet);
6. Använder för närvarande eller nyligen använt (inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas) aspirin >325 mg/dag (maximal antitrombocythämmande dos) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol;
7. Trombos eller embolihändelser, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), lungemboli etc. inträffade inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades;
8. Har kliniska symtom eller hjärtsjukdomar som inte är välkontrollerade, såsom:

1) Enligt New York Heart Association (NYHA) standarder för grad II eller högre hjärtinsufficiens eller hjärtfärg ultraljud: LVEF (vänster kammare ejektionsfraktion) <50 %; 2) Instabil angina pectoris；3) Hjärtinfarkt inträffade inom 1 år före studiebehandlingens start；4) Kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier kräver behandling eller intervention；5) QTc>450ms (man); QTc>470ms (hona) (QTc-intervall beräknat med Fridericia-formeln; Om QTc är onormalt kan det detekteras tre gånger med ett intervall på 2 minuter och medelvärdet tas); 9. Har högt blodtryck som inte kontrolleras väl av blodtryckssänkande medicin (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg (baserat på genomsnittet av blodtrycksmätningar från ≥2 mätningar), vilket gör att ovanstående parametrar kan uppnås med antihypertensiv terapi; Hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati tidigare; 10. Stor kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) utvecklats inom 6 månader före starten av studieterapin; 11. Allvarliga, oläkta eller öppna sår och aktiva sår eller obehandlade frakturer; 12. Mottagit en större operation inom 4 veckor före start av studiebehandling (förutom diagnos) eller förväntas kräva större operation under studieperioden; 13. Oförmåga att svälja tabletter, malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som påverkar gastrointestinal absorption； 14. Bevis på bukgas som inte kan förklaras av punktering eller nyligen genomförda kirurgiska ingrepp; 15. Tidigare eller aktuell metastasering av centrala nervsystemet; 16. Lider av okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive diabetes mellitus, hypertoni, lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, levercirros, angina pectoris, svår arytmi, etc.; 17. Personer med aktuell eller tidigare historia av interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom som kräver hormonbehandling, eller annan lungfibros, institutionell lunginflammation (t.ex. personer med bronkiolit oblans), pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, idiopatisk lunginflammation eller med tecken på aktiv pneumoni allvarligt nedsatt lungfunktion vid datortomografi (CT) bilder under screening tilläts ha strålningslunginflammation i strålningsfältet; Aktiv tuberkulos; 18. Förekomst av aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med möjlig återfall (inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, pituitaritis, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos [subjekt som endast kan kontrolleras av hormonersättningsterapi inkluderas]); Deltagare med icke-systemiska hudsjukdomar som vitiligo, psoriasis och alopeci, kontrollerad typ 1-diabetes behandlad med insulin eller astma i fullständig remission i barndomen, inkluderades utan någon intervention som vuxna; Patienter med astma som krävde medicinsk intervention med luftrörsvidgare exkluderades; 19. Användning av immunsuppressiva medel eller systemisk hormonbehandling i immunsuppressiva syften inom 14 dagar innan studieterapin påbörjas (dos >10 mg/dag prednison eller annat likvärdigt hormon); 20. Användning av starka CYP3A4/CYP2C19-inducerare inklusive rifampicin (och dess analoger) och hypericum perforatum eller starka CYP3A4/CYP2C19-hämmare inom 14 dagar före påbörjad studieterapi; 21. Känd för att ha en historia av allvarlig allergi mot någon monoklonal antikropp eller läkemedel mot angiogenes; 22. Allvarliga infektioner, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, under de fyra veckorna innan studiebehandlingen påbörjas; Oral eller intravenös administrering av terapeutiska antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas (patienter som får profylaktisk antibiotika (till exempel för att förhindra urinvägsinfektioner eller exacerbationer av KOL) är berättigade till studiedeltagande； 23. Patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (som HIV-infektion); 24. Tidigare behandling med andra immunsuppressiva medel (andra än PD-1/L1-hämmare) eller tidigare behandling med tyrosinkinashämmare; 25. För att tillåta palliativ strålbehandling för icke-målskada för att kontrollera symtom, måste den avslutas minst 2 veckor innan studieterapin påbörjas, och strålningsrelaterade biverkningar har inte återhämtat sig till ≤CTCAE grad 1; 26. Har fått levande försvagade vacciner inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling, eller förväntas behöva sådana vacciner under behandling med cardonilizumab eller inom 60 dagar efter den senaste administreringen av cardonilizumab; 27. Fick anti-tumör cytotoxisk läkemedelsbehandling, biologisk läkemedelsterapi (såsom monoklonala antikroppar), immunterapi (såsom interleukin-2 eller interferon), eller annan prövningsläkemedelsterapi inom 4 veckor före studieregistrering; 28. Enligt utredarens bedömning har patienten andra faktorer som kan påverka studieresultaten eller leda till att studien påtvingas avslutas, såsom alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykisk ohälsa) som kräver kombinerad behandling, allvarliga laboratorieavvikelser, och familje- eller sociala faktorer, som kommer att påverka patientens säkerhet.

29. Toxiciteten av tidigare antitumörbehandling har inte återgått till CTCAE-nivå 0-1, förutom i följande fall:

1. håravfall;
2. Pigmentering;
3. Perifer nervtoxicitet har återgått till <CTCAE nivå 2;
4. Långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling, som inte kunde återställas enligt utredarna; 30. Försökspersoner med aktiv tuberkulos (TB) som får anti-TB-terapi eller har fått anti-TB-terapi inom 1 år före screening; 31. Gravida eller ammande kvinnor.