Surufatinib più Cadonilimab in pazienti con adenocarcinoma del dotto biliare non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare allo studio e firmare il consenso informato;
2. Maggiore di 18 anni (compresi i 18 anni), indipendentemente dal sesso;
3. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
4. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, il punteggio ECOG sullo stato fisico era 0 o 1;
5. Colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico (compresi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e carcinoma della colecisti) confermato istologicamente e/o citologicamente ed è incurabile e non resecabile;
6. Lo sperimentatore ha confermato la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni target localizzate nell'area della precedente radioterapia o nell'area successiva al trattamento locale sono considerate misurabili se dimostrano una progressione.
7. Pazienti che presentano progressione dopo chemioterapia di prima linea combinata con inibitori PD-1/L1 per adenocarcinoma avanzato del dotto biliare non resecabile o metastatico
8. Funzione organica adeguata 1) Esame di routine del sangue: (nessuna trasfusione nei 14 giorni precedenti lo screening, nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], nessun uso della correzione farmacologica): i. Neutrofili ≥1,5×109/L; ii. Piastrine ≥75×109/L; iii. Emoglobina ≥90 g/l; 2) Esame biochimico: (nessuna infusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): iv. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina > 50 ml/min; v. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN (soggetti con sindrome di Gilbert presentano una bilirubina totale ≤3×ULN); vi. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; Nei soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN; 3) Funzione di coagulazione: vii. Rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤2,3 o tempo di protrombina; (PT) superamento del normale intervallo di controllo ≤6 secondi; 4) Proteine ​​urinarie viii. Proteine ​​urinarie < 2+ (Se proteine ​​urinarie ≥ 2+, può essere eseguita per 24 ore (h) Quantificazione delle proteine ​​urinarie, è possibile includere quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore < 1,0 g) 5) Funzione cardiaca: ix. Valutazione del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
9. Se il paziente ha un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): l'acido desossiribonucleico (DNA) HBV deve essere < 500 UI/mL (< 2500 copie/ml se il centro studi dispone solo di unità di test copie/ml) ed è disposto a ricevere terapia antivirale durante il periodo di studio; I pazienti positivi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) devono ricevere una terapia antivirale secondo le linee guida locali standard sul trattamento e avere una funzionalità epatica entro un livello elevato CTCAE 1;
10. Il paziente deve avere uno stato nutrizionale adeguato, ovvero indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 kg/m2, peso corporeo ≥ 40 kg e albumina sierica ≥ 3,0 g/dL.
11. Entro 28 giorni prima dell'arruolamento, le donne in età riproduttiva devono confermare un test di gravidanza su siero negativo e acconsentire all'uso efficace di contraccettivi durante il periodo di utilizzo del farmaco in studio ed entro 60 giorni dall'ultima dose. In questo protocollo, le donne in età riproduttiva sono definite come donne sessualmente mature: 1) che non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale, 2) che non hanno avuto una cessazione naturale delle mestruazioni per 24 mesi consecutivi (l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non esclude la fertilità) ( cioè, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi); Anche le mogli di soggetti maschi in età fertile devono attenersi ai requisiti contraccettivi di cui sopra.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni non saranno ammessi allo studio:

1. Tumori maligni attivi diversi dai tumori maligni del dotto biliare entro 5 anni o contemporaneamente. Tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata in situ, carcinoma della cervice in situ, carcinoma della mammella in situ, ecc.
2. Pazienti che si stanno preparando o hanno precedentemente ricevuto un trapianto di organo o di midollo osseo allogenico;
3. L'ascite moderata o grave con sintomi clinici richiede una puntura terapeutica o un drenaggio (ad eccezione di coloro che mostrano solo una piccola quantità di ascite senza sintomi clinici all'imaging); Versamento pleurico e versamento pericardico incontrollato o moderato o superiore;
4. Studiare un'anamnesi di sanguinamento gastrointestinale o una tendenza definita al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento, come ad esempio: Pazienti con rischio di sanguinamento o gravi varici esofagee e gastriche, lesioni ulcerose digestive localmente attive e sangue occulto positivo persistente nelle feci potrebbero non essere incluso nel gruppo (se le feci erano positive per il sangue occulto al basale, potevano essere riesaminate; se le feci erano ancora positive dopo il riesame, era necessaria la microscopia gastroduodenale (EGD); se l'EGD suggeriva un rischio di sanguinamento, non è stato possibile includere nel gruppo le varici esofagee e gastriche).
5. Sanguinamento ereditario o acquisito noto (ad es. disturbi della coagulazione) o tendenze trombotiche, ad es. negli emofiliaci; Viene attualmente o recentemente (entro 10 giorni prima dell'inizio della terapia in studio) utilizzato anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare consentito);
6. Attualmente in uso o usato di recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) aspirina> 325 mg/giorno (dose antipiastrinica massima) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo;
7. Eventi di trombosi o embolia, quali incidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc., si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio;
8. Presentare sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate, come:

1) Secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA) per l'insufficienza cardiaca di grado II o superiore o ecografia cardiaca a colori: LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <50%; 2) Angina pectoris instabile; 3) Infarto miocardico verificatosi entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio; 4) Aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative richiedono trattamento o intervento; 5) QTc> 450 ms (maschi); QTc>470ms (femmina) (intervallo QTc calcolato con la formula di Fridericia; se il QTc è anomalo, può essere rilevato tre volte a un intervallo di 2 minuti e viene preso il valore medio); 9. Soffre di pressione sanguigna alta che non è ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica ≥ 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg (basata sulla media delle letture della PA ottenute da ≥ 2 misurazioni), consentendo il raggiungimento dei parametri di cui sopra con terapia antipertensiva; Crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva in passato; 10. Malattia vascolare maggiore (ad es. aneurismi aortici che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) sviluppata entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio; 11. Ferite gravi, non cicatrizzate o aperte e ulcere attive o fratture non trattate; 12. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della diagnosi) o si prevede che necessiti di un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio; 13. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale; 14. Evidenza di gas addominale che non può essere spiegato da puntura o recenti procedure chirurgiche; 15. Metastasi del sistema nervoso centrale passate o attuali; 16. Essere affetto da malattie sistemiche non controllate, tra cui diabete mellito, ipertensione, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, cirrosi epatica, angina pectoris, aritmia grave, ecc.; 17. Persone con storia attuale o precedente di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altra fibrosi polmonare, polmonite istituzionale (ad es. Soggetti con bronchiolite oblans), pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, polmonite idiopatica o con evidenza di polmonite attiva o funzione polmonare gravemente compromessa sulle immagini della tomografia computerizzata del torace (CT) durante lo screening è stato consentito di avere una polmonite da radiazioni nel campo di radiazione; Tubercolosi attiva; 18.Presenza di malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con possibile recidiva (inclusa ma non limitata a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, pituitarite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti controllabili solo con terapia ormonale sostitutiva possono essere incluso]); I partecipanti con malattie cutanee non sistemiche come vitiligine, psoriasi e alopecia, diabete di tipo 1 controllato trattato con insulina o asma in remissione completa durante l'infanzia, sono stati arruolati senza alcun intervento da adulti; Sono stati esclusi i pazienti con asma che necessitavano di intervento medico con broncodilatatori; 19. Uso di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica a scopo immunosoppressivo nei 14 giorni precedenti l'inizio della terapia in studio (dose>10 mg/giorno di prednisone o altro ormone equivalente); 20. Uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C19 tra cui rifampicina (e suoi analoghi) e hypericum perforatum o potenti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio; 21. Noto per avere una storia di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale o farmaco anti-angiogenesi; 22. Infezioni gravi, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave, nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio; Somministrazione orale o endovenosa di antibiotici terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazioni della BPCO) sono idonei a partecipare allo studio; 23. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (come l'infezione da HIV); 24. Precedente trattamento con altri immunosoppressori (diversi dagli inibitori PD-1/L1) o precedente trattamento con inibitori della tirosina chinasi; 25. Per consentire la radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio per controllare i sintomi, deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia in studio e gli eventi avversi correlati alle radiazioni non sono stati ripristinati a ≤ grado 1 CTCAE; 26. Ha ricevuto vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o si prevede che richiederà tali vaccini durante il trattamento con cardonilizumab o entro 60 giorni dall'ultima somministrazione di cardonilizumab; 27. Ricezione di terapia farmacologica citotossica antitumorale, terapia farmacologica biologica (come anticorpi monoclonali), immunoterapia (come interleuchina-2 o interferone) o altra terapia farmacologica sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio; 28. Secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente presenta altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o portare alla conclusione forzata dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento combinato, gravi anomalie di laboratorio, e fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza del paziente.

29. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è tornata al livello CTCAE 0-1, tranne nei seguenti casi:

1. la perdita di capelli;
2. Pigmentazione;
3. La tossicità dei nervi periferici è tornata al livello <CTCAE 2;
4. Tossicità a lungo termine causata dalla radioterapia, che secondo gli investigatori non è stata recuperabile; 30. Soggetti con tubercolosi attiva (TBC) che stanno ricevendo una terapia anti-TBC o che hanno ricevuto una terapia anti-TBC entro 1 anno prima dello screening; 31. Donne in gravidanza o in allattamento.