Surufatynib z kadonilimabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu i podpisać świadomą zgodę;
2. Ukończone 18 lat (w tym 18 lat), bez względu na płeć;
3. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
4. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku wynik stanu fizycznego ECOG wynosił 0 lub 1;
5. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych (w tym rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, rak dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych i rak pęcherzyka żółciowego), który został potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie oraz jest nieuleczalny i nieoperacyjny;
6. Badacz potwierdził obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Zmiany docelowe zlokalizowane w obszarze wcześniejszej radioterapii lub w obszarze po leczeniu miejscowym uważa się za mierzalne, jeśli wykazują progresję.
7. Pacjenci, u których wystąpiła progresja po chemioterapii pierwszego rzutu w skojarzeniu z inhibitorami PD-1/L1 z powodu zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego gruczolakoraka dróg żółciowych
8. Prawidłowa czynność narządów 1) Rutynowe badanie krwi: (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], bez stosowania korekty leku): i. Neutrofile ≥1,5×109/l; II. płytki krwi ≥75×109/l; iii. Hemoglobina ≥90g/L; 2) Badanie biochemiczne: (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): iv. Kreatynina w surowicy ≤1,5× górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny > 50 ml/min; v. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5×GGN (u osób z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej ≤3×GGN); VI. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; U osób z przerzutami do wątroby ALT i AST ≤5×GGN; 3) Funkcja krzepnięcia: vii. Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤2,3 lub czas protrombinowy; (PT) przekroczenie normalnego zakresu kontrolnego ≤6 sekund; 4) Białko w moczu VIII. Białko w moczu < 2+ (Jeśli białko w moczu ≥2+, można wykonać przez 24 godziny (h) Ocena ilościowa białka w moczu, można uwzględnić 24-godzinną ocenę ilościową białka w moczu < 1,0 g) 5) Czynność serca: ix. ocena New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;
9. Jeśli pacjent ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): HBV-kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) musi wynosić < 500 IU/ml (< 2500 kopii/ml, jeśli ośrodek badawczy posiada tylko jednostki testowe kopia/ml) i wyraża zgodę na otrzymanie terapia przeciwwirusowa przez cały okres badania; Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim wynikiem kwasu rybonukleinowego (RNA) muszą otrzymywać leczenie przeciwwirusowe zgodnie ze standardowymi lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia i mieć czynność wątroby w zakresie 1. poziomu CTCAE;
10. Pacjent musi mieć odpowiedni stan odżywienia, tj. wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18 kg/m2, masa ciała ≥ 40 kg i stężenie albumin w surowicy ≥ 3,0 g/dl.
11. W ciągu 28 dni przed włączeniem kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego w surowicy oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie zażywania badanego leku oraz w ciągu 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki. W tym protokole kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety dojrzałe płciowo: 1) które nie przeszły histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, 2) które nie miały naturalnego ustania miesiączki przez 24 kolejne miesiące (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza płodności) ( tj. które miesiączkowały w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy); Żony mężczyzn w wieku rozrodczym również powinny przestrzegać powyższych wymagań dotyczących antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie zostaną przyjęci pacjenci, którzy spełnią którykolwiek z poniższych warunków:

1. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż nowotwór dróg żółciowych w ciągu 5 lat lub w tym samym czasie. Zlokalizowane nowotwory, które zostały wyleczone, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ itp.
2. Pacjenci, którzy przygotowują się do przeszczepu narządu lub allogenicznego szpiku kostnego lub przeszli go wcześniej;
3. Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagają terapeutycznego nakłucia lub drenażu (z wyjątkiem tych, u których w obrazowaniu widoczna jest jedynie niewielka ilość wodobrzusza bez objawów klinicznych); Niekontrolowany lub umiarkowany lub większy wysięk w opłucnej i osierdziu;
4. Należy zbadać historię krwawień z przewodu pokarmowego lub wyraźną skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, np. u pacjentów z ryzykiem krwawienia lub ciężkimi żylakami przełyku i żołądka, miejscowo czynnymi zmianami wrzodowymi przewodu pokarmowego oraz utrzymującą się dodatnią zawartością krwi utajonej w kale. nie zostać włączony do tej grupy (jeśli w badaniu wyjściowym stolec był dodatni w kierunku krwi utajonej, można go ponownie zbadać; jeśli po ponownym badaniu stolec nadal był dodatni, wymagana była mikroskopia żołądkowo-dwunastnicza (EGD); jeśli EGD wskazywało na ryzyko krwawienia, do tej grupy nie można było włączyć żylaków przełyku i żołądka).
5. Znane krwawienia dziedziczne lub nabyte (np. zaburzenia krzepnięcia) lub tendencje zakrzepowe, np. u chorych na hemofilię; Czy obecnie lub niedawno (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanej terapii) stosował w celach terapeutycznych doustne lub wstrzykiwane w pełnej dawce leki przeciwzakrzepowe lub leki trombolityczne (dozwolone profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach, heparyny drobnocząsteczkowej);
6. Obecnie stosujesz lub ostatnio stosowałeś (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) kwas acetylosalicylowy >325 mg/dobę (maksymalna dawka przeciwpłytkowa) lub dipirydamol, tyklopidyna, klopidogrel i cylostazol;
7. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp., wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
8. Masz objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak:

1) Zgodnie ze standardami New York Heart Association (NYHA) dotyczącymi niewydolności serca stopnia II lub wyższego lub kolorowej ultrasonografii serca: LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) <50%; 2) Niestabilna dławica piersiowa; 3) Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; 4) Klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagają leczenia lub interwencji; 5) QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc>470ms (kobieta) (odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericia; jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można to wykryć trzykrotnie w odstępie 2 minut i przyjąć wartość średnią); 9. Ma wysokie ciśnienie krwi, które nie jest dobrze kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg (w oparciu o średnią odczytów BP z ≥2 pomiarów), pozwalające na osiągnięcie powyższych parametrów przy leczenie przeciwnadciśnieniowe; Przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w przeszłości; 10. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) rozwinęła się w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; 11. Ciężkie, niezagojone lub otwarte rany oraz aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania; 12. przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem (z wyjątkiem diagnozy) lub oczekuje się, że będzie wymagał poważnej operacji w okresie badania; 13. Niemożność połknięcia tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie z przewodu pokarmowego; 14. Oznaki obecności gazu w jamie brzusznej, których nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawnymi zabiegami chirurgicznymi; 15. Przebyte lub obecne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; 16. cierpieć na niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym cukrzycę, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostrą chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc, marskość wątroby, dusznicę bolesną, ciężką arytmię itp.; 17. Osoby z obecnym lub wcześniejszym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc wymagającą terapii hormonalnej lub innym zwłóknieniem płuc, instytucjonalnym zapaleniem płuc (np. pacjenci z oblanowym zapaleniem oskrzelików), pylicą płuc, zapaleniem płuc związanym z lekami, idiopatycznym zapaleniem płuc lub z objawami aktywnego zapalenia płuc lub poważnie upośledzona czynność płuc na obrazach tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) podczas badań przesiewowych mogła mieć zapalenie płuc popromienne w polu promieniowania; Aktywna gruźlica; 18. Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z możliwym nawrotem (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [u pacjentów, których można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, mogą być uwzględnionym]); Uczestnicy z nieukładowymi chorobami skóry, takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca i łysienie, kontrolowana cukrzyca typu 1 leczona insuliną lub astma z całkowitą remisją w dzieciństwie, byli włączani do badania bez żadnej interwencji jako dorośli. Wykluczono pacjentów chorych na astmę wymagających interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela; 19. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej terapii hormonalnej w celach immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii (dawka> 10 mg/dzień prednizonu lub innego równoważnego hormonu); 20. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampicyny (i jej analogów) i dziurawca dziurawca lub silnych inhibitorów CYP3A4/CYP2C19 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego; 21. Wiadomo, że ma w przeszłości ciężką alergię na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub lek hamujący angiogenezę; 22. Ciężkie zakażenia, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem; Do udziału w badaniu kwalifikują się doustne lub dożylne podanie antybiotyków terapeutycznych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (na przykład w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom POChP); 23. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (takim jak zakażenie wirusem HIV); 24. wcześniejsze leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi (innymi niż inhibitory PD-1/L1) lub wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej; 25. Aby umożliwić kontrolę objawów paliatywnej radioterapii w przypadku zmian innych niż docelowe, należy ją zakończyć co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii, a związane z radioterapią zdarzenia niepożądane nie powróciły do ​​stopnia ≤CTCAE 1; 26. otrzymał żywe atenuowane szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub oczekuje się, że będzie potrzebował takich szczepionek w trakcie leczenia kardonilizumabem lub w ciągu 60 dni po ostatnim podaniu kardonilizumabu; 27. Otrzymano terapię lekami cytotoksycznymi przeciwnowotworowymi, lekami biologicznymi (takimi jak przeciwciała monoklonalne), immunoterapię (taką jak interleukina-2 lub interferon) lub inną terapię lekami eksperymentalnymi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; 28. W ocenie badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą mieć wpływ na wyniki badania lub doprowadzić do przymusowego zakończenia badania, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, oraz czynniki rodzinne lub społeczne, które będą miały wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.

29. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła do poziomu 0-1 w CTCAE, z wyjątkiem następujących przypadków:

1. wypadanie włosów;
2. Pigmentacja;
3. Toksyczność nerwów obwodowych powróciła do <poziomu 2 w CTCAE;
4. Długoterminowa toksyczność spowodowana radioterapią, której zdaniem badaczy nie udało się wyleczyć; 30. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB), którzy otrzymują terapię przeciwgruźliczą lub otrzymywali terapię przeciwgruźliczą w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym; 31. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.