Surufatinib plus Cadonilimab u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým adenokarcinomem žlučovodů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasit s účastí ve studii a podepsat informovaný souhlas;
2. starší 18 let (včetně 18 let), bez ohledu na pohlaví;
3. Očekávané přežití ≥12 týdnů;
4. Během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku bylo skóre fyzického stavu ECOG 0 nebo 1;
5. Lokálně pokročilý nebo metastazující cholangiokarcinom (včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku), který je histologicky a/nebo cytologicky potvrzen a je neléčitelný a neresekovatelný;
6. Zkoušející potvrdil přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1. Cílové léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie nebo v oblasti po lokální léčbě jsou považovány za měřitelné, pokud vykazují progresi.
7. Pacienti s progresí po chemoterapii první linie kombinované s inhibitory PD-1/L1 pro pokročilý neresekovatelný nebo metastatický adenokarcinom žlučovodu
8. Přiměřená funkce orgánů 1) Rutinní vyšetření krve: (bez transfuze během 14 dnů před screeningem, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], bez použití lékové korekce): i. Neutrofily ≥1,5x109/l; ii. krevní destičky ≥75×109/l; iii. Hemoglobin ≥90 g/l; 2) Biochemické vyšetření: (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): iv. Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu > 50 ml/min; v. Celkový bilirubin v séru ≤1,5×ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem umožňují celkový bilirubin ≤3×ULN); vi. aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN; U subjektů s metastázami v játrech, ALT a AST≤5×ULN; 3) Koagulační funkce: vii. Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤2,3 nebo protrombinový čas; (PT) překročení normálního kontrolního rozsahu ≤6 sekund; 4) Protein v moči viii. Protein v moči < 2+ (Pokud je protein v moči ≥2+, může být prováděn po dobu 24 hodin (h) Kvantifikace proteinu v moči, může být zahrnuta 24h kvantifikace proteinu v moči < 1,0 g) 5) Funkce srdce: ix. Hodnocení New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Ejekční frakce levé komory ≥50 %;
9. Pokud má pacient aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV): HBV-deoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být < 500 IU/ml (< 2500 kopií/ml, pokud má studijní centrum pouze testovací jednotky kopií/ml) a je ochoten přijímat antivirová terapie po celou dobu studie; Pacienti pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) musí dostávat antivirovou léčbu podle standardních místních pokynů pro léčbu a musí mít jaterní funkce v rámci elevace CTCAE úrovně 1;
10. Pacient musí mít odpovídající nutriční stav, tj. index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2, tělesnou hmotnost ≥ 40 kg a sérový albumin ≥ 3,0 g/dl.
11. Do 28 dnů před zařazením musí ženy v reprodukčním věku potvrdit negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období užívání studovaného léku a do 60 dnů po poslední dávce. V tomto protokolu jsou ženy v reprodukčním věku definovány jako sexuálně zralé ženy: 1) které nepodstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, 2) které neměly přirozené zastavení menstruace po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost) ( tj. které měly menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců); Manželky mužských subjektů v plodném věku by také měly dodržovat výše uvedené antikoncepční požadavky.

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou přijati pacienti, kteří splňují některou z následujících podmínek:

1. Aktivní malignita jiná než malignita žlučovodů do 5 let nebo ve stejnou dobu. Lokalizované nádory, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom prsu in situ atd.
2. Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánu nebo alogenní kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili;
3. Střední nebo těžký ascites s klinickými příznaky vyžaduje terapeutickou punkci nebo drenáž (kromě těch, kteří na zobrazení vykazují pouze malé množství ascitu bez klinických příznaků); Nekontrolovaný nebo střední nebo vyšší pleurální výpotek a perikardiální výpotek;
4. Prostudujte si anamnézu gastrointestinálního krvácení nebo jednoznačnou tendenci ke gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před zahájením léčby, jako jsou: Pacienti s rizikem krvácení nebo závažnými jícnovými a žaludečními varixy, lokálně aktivními lézemi trávicích vředů a přetrvávající pozitivní skrytou krví ve stolici mohou nezařadit do skupiny (pokud byla stolice na počátku pozitivní na skrytou krev, mohla být znovu vyšetřena; pokud byla stolice po opětovném vyšetření stále pozitivní, byla nutná gastroduodenální mikroskopie (EGD); pokud EGD naznačovalo riziko krvácení, jícnové a žaludeční varixy nebylo možné do skupiny zařadit).
5. Známé dědičné nebo získané krvácení (např. poruchy koagulace) nebo trombotické tendence, např. u hemofiliků; V současné době nebo nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní terapie) užívá plnou dávku perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (profylaktické použití nízké dávky aspirinu, povoleno nízkomolekulární heparin);
6. V současnosti užívající nebo nedávno užívaný (během 10 dnů před zahájením studijní léčby) aspirin > 325 mg/den (maximální protidestičková dávka) nebo dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel a cilostazol;
7. Příhody trombózy nebo embolie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), plicní embolie atd., se vyskytly během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
8. Máte klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako jsou:

1) Podle standardů New York Heart Association (NYHA) pro srdeční nedostatečnost II. nebo vyššího stupně nebo barevný ultrazvuk srdce: LVEF (ejekční frakce levé komory) <50 %; 2) Nestabilní angina pectoris；3) K infarktu myokardu došlo během 1 roku před zahájením studijní léčby；4) Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadují léčbu nebo intervenci；5) QTc>450 ms (muži); QTc>470 ms (žena) (interval QTc vypočtený podle Fridericia vzorce; Pokud je QTc abnormální, může být detekováno třikrát v intervalu 2 minut a je vzata průměrná hodnota); 9. Máte vysoký krevní tlak, který není dobře kontrolován antihypertenzními léky (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg (na základě průměru hodnot TK získaných z ≥2 měření), což umožňuje dosáhnout výše uvedených parametrů pomocí antihypertenzní léčba; Hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie v minulosti; 10. Závažné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) se vyvinulo během 6 měsíců před zahájením studijní terapie; 11. Těžké, nezhojené nebo otevřené rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny; 12. podstoupil velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (s výjimkou diagnózy) nebo se u něj očekávalo, že bude vyžadovat velký chirurgický zákrok během období studie; 13. Neschopnost spolknout tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci； 14. Důkaz břišního plynu, který nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnými chirurgickými zákroky; 15. Minulé nebo současné metastázy centrálního nervového systému; 16. Trpět nekontrolovanými systémovými onemocněními, včetně diabetes mellitus, hypertenze, plicní fibrózy, akutní plicní choroby, intersticiální plicní choroby, cirhózy jater, anginy pectoris, těžké arytmie atd.; 17. Lidé se současnou nebo předchozí anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní choroby vyžadující hormonální léčbu nebo jinou plicní fibrózou, ústavní pneumonií (např. pacienti s bronchiolitidou oblans), pneumokoniózou, pneumonií související s léky, idiopatickou pneumonií nebo s prokázanou aktivní pneumonií nebo těžce poškozená plicní funkce na snímcích hrudní počítačové tomografie (CT) během screeningu měla radiační pneumonii v radiačním poli; aktivní tuberkulóza; 18. Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s možnou recidivou (včetně mimo jiné: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, pituitaritidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [subjekty kontrolovatelné pouze hormonální substituční terapií být zahrnut]); Účastníci s nesystémovými kožními chorobami, jako je vitiligo, psoriáza a alopecie, kontrolovaný diabetes 1. typu léčený inzulínem nebo astma v úplné remisi v dětství, byli jako dospělí zařazeni bez jakékoli intervence; Pacienti s astmatem vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatátory byli vyloučeni; 19. Použití imunosupresiv nebo systémové hormonální terapie pro imunosupresivní účely během 14 dnů před zahájením studijní terapie (dávka >10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvivalentního hormonu); 20. Použití silných induktorů CYP3A4/CYP2C19 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a hypericum perforatum nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 během 14 dnů před zahájením studijní terapie; 21. Je známo, že má v anamnéze těžkou alergii na jakoukoli monoklonální protilátku nebo léčivo zacílené na angiogenezi; 22. Těžké infekce, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; Perorální nebo intravenózní podání terapeutických antibiotik během 2 týdnů před zahájením léčby ve studii (pacienti užívající profylaktická antibiotika (například k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací CHOPN) jsou způsobilí k účasti ve studii； 23. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (jako je infekce HIV); 24. Předchozí léčba jinými imunosupresivy (jinými než inhibitory PD-1/L1) nebo předchozí léčba inhibitory tyrosinkinázy; 25. Aby bylo možné povolit paliativní radioterapii necílových lézí ke kontrole symptomů, musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní terapie a nežádoucí příhody související s zářením se nezlepšily na ≤ CTCAE stupeň 1; 26. obdržel živé atenuované vakcíny během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo se očekává, že takové vakcíny bude vyžadovat během léčby cardonilizumabem nebo během 60 dnů po posledním podání cardonilizumabu; 27. absolvovat protinádorovou cytotoxickou terapii, biologickou farmakoterapii (jako jsou monoklonální protilátky), imunoterapii (jako je interleukin-2 nebo interferon) nebo jinou zkoumanou lékovou terapii během 4 týdnů před zařazením do studie; 28. Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie, např. alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné laboratorní odchylky, další závažné onemocnění, např. a rodinné či sociální faktory, které ovlivní bezpečnost pacienta.

29. Toxicita předchozí protinádorové léčby se nevrátila na úroveň CTCAE 0-1, s výjimkou následujících případů:

1. ztráta vlasů;
2. Pigmentace;
3. Toxicita periferních nervů se vrátila na <CTCAE úroveň 2;
4. Dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií, kterou podle vyšetřovatelů nebylo možné obnovit; 30. Jedinci s aktivní tuberkulózou (TB), kteří dostávají léčbu proti TBC nebo dostali léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem; 31. Těhotné nebo kojící ženy.