Surufatinib Plus Cadonilimab hos pasienter med uoperabelt eller metastatisk gallekanaladenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig godta å delta i studien og signere det informerte samtykket;
2. Over 18 år (inkludert 18 år), uavhengig av kjønn;
3. Forventet overlevelse ≥12 uker;
4. Innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet var ECOG-score for fysisk status 0 eller 1;
5. Lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom (inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk kolangiokarsinom og galleblærekarsinom) som er histologisk og/eller cytologisk bekreftet og er uhelbredelig og ikke-opererbar;
6. Utforskeren bekreftet tilstedeværelsen av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene. Mållesjoner lokalisert innenfor feltet for tidligere strålebehandling eller innenfor området etter lokal behandling anses som målbare hvis de viser progresjon.
7. Pasienter som har progresjon etter førstelinjekjemoterapi kombinert med PD-1/L1-hemmere for avansert inoperabelt eller metastatisk gallegangadenokarsinom
8. Tilstrekkelig organfunksjon 1) Blodrutineundersøkelse: (ingen transfusjon innen 14 dager før screening, ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], ingen bruk av medikamentkorreksjon): i. nøytrofiler ≥1,5 x 109/L; ii. Blodplater ≥75×109/L; iii. Hemoglobin ≥90g/L; 2) Biokjemisk undersøkelse: (ingen albumininfusjon innen 14 dager før screening): iv. Serumkreatinin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min; v. Serum totalt bilirubin ≤1,5×ULN (personer med Gilbert syndrom tillater total bilirubin ≤3×ULN); vi. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Hos personer med levermetastaser, ALAT og AST≤5×ULN; 3) Koagulasjonsfunksjon: vii. International Standardized Ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid; (PT) overskridelse av det normale kontrollområdet ≤6 sekunder; 4) Urinprotein viii. Urinprotein < 2+ (Hvis urinprotein ≥2+ kan det utføres i 24 timer (h) Urinproteinkvantifisering, 24t urinproteinkvantifisering < 1,0g kan inkluderes) 5) Hjertefunksjon: ix. New York College of Cardiology (NYHA) vurdering < 3; x. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %;
9. Hvis pasienten har aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon: HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) må være < 500 IE/ml (< 2500 kopi/ml hvis studiesenteret kun har kopi/ml testenheter) og er villig til å motta antiviral terapi gjennom hele studieperioden; Hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-positive pasienter må motta antiviral behandling i henhold til standard lokale retningslinjer for behandling og ha leverfunksjon innenfor CTCAE nivå 1-høyde;
10. Pasienten må ha en passende ernæringsstatus, dvs. kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2, kroppsvekt ≥ 40 kg, og serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
11. Innen 28 dager før påmelding må kvinner i reproduktiv alder bekrefte en negativ serumgraviditetstest og samtykke til effektiv prevensjonsbruk i løpet av studiemedikamentbruksperioden og innen 60 dager etter siste dose. I denne protokollen er kvinner i reproduktiv alder definert som kjønnsmodne kvinner: 1) som ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, 2) som ikke har hatt naturlig menstruasjonsstopp i 24 måneder på rad (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) ( dvs. som har menstruert når som helst i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene); Kvinnelige ektefeller til mannlige forsøkspersoner i fertil alder bør også følge ovennevnte prevensjonskrav.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende betingelser vil ikke bli tatt opp til studien:

1. Aktiv malignitet annet enn malignitet i gallegangen innen 5 år eller samtidig. Lokaliserte svulster som er kurert, som hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekarsinom, prostatakarsinom in situ, cervical carcinoma in situ, brystcarcinom in situ, etc.
2. Pasienter som forbereder seg på eller tidligere har mottatt en organ- eller allogen benmargstransplantasjon;
3. Moderat eller alvorlig ascites med kliniske symptomer krever terapeutisk punktering eller drenering (unntatt de som bare viser en liten mengde ascites uten kliniske symptomer på bildediagnostikk); Ukontrollert eller moderat eller over pleural effusjon og perikardiell effusjon;
4. Studer en historie med gastrointestinal blødning eller en klar tendens til gastrointestinal blødning innen 6 måneder før behandlingsstart, slik som: Pasienter med blødningsrisiko eller alvorlige esophageal og gastriske varicer, lokalt aktive fordøyelsessår og vedvarende positivt okkult blod i avføringen kan ikke inkluderes i gruppen (hvis avføringen var positiv for okkult blod ved baseline, kunne den undersøkes på nytt; hvis avføringen fortsatt var positiv etter ny undersøkelse, var gastroduodenal mikroskopi (EGD) nødvendig; hvis EGD antydet blødningsrisiko, esophageal og gastriske varicer kunne ikke inkluderes i gruppen).
5. Kjent arvelig eller ervervet blødning (f.eks. koagulasjonsforstyrrelser) eller trombotiske tendenser, f.eks. hos hemofili; Bruker for øyeblikket eller nylig (innen 10 dager før studieterapistart) fulldose orale eller injiserbare antikoagulanter eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (profylaktisk bruk av lavdose aspirin, lavmolekylært heparin tillatt);
6. Bruker for tiden eller nylig brukt (innen 10 dager før start av studiebehandlingen) aspirin >325 mg/dag (maksimal blodplatehemmende dose) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol;
7. Trombose eller embolihendelser, slik som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli, etc., oppstod innen 6 måneder før studiebehandlingen startet;
8. Har kliniske symptomer eller sykdommer i hjertet som ikke er godt kontrollert, for eksempel:

1) I henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder for grad II eller høyere hjerteinsuffisiens eller hjertefargeultralyd: LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) <50 %; 2) Ustabil angina pectoris；3) Hjerteinfarkt oppstod innen 1 år før studiebehandlingens start；4) Klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier krever behandling eller intervensjon；5) QTc>450ms (mann); QTc>470ms (kvinne) (QTc-intervall beregnet ved Fridericia-formelen; Hvis QTc er unormalt, kan det oppdages tre ganger med et intervall på 2 minutter, og gjennomsnittsverdien tas); 9. Har høyt blodtrykk som ikke er godt kontrollert av antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg (basert på gjennomsnittet av BP-avlesninger tatt fra ≥2 målinger), slik at parametrene ovenfor kan oppnås med antihypertensiv terapi; Hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati tidligere; 10. Større vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurismer som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) utviklet innen 6 måneder før starten av studieterapien; 11. Alvorlige, uhelte eller åpne sår og aktive sår eller ubehandlede brudd; 12. Mottatt større kirurgi innen 4 uker før starten av studiebehandlingen (unntatt for diagnose) eller forventet å kreve større kirurgi i løpet av studieperioden; 1. 3. Manglende evne til å svelge tabletter, malabsorpsjonssyndrom eller enhver tilstand som påvirker gastrointestinal absorpsjon； 14. Bevis på abdominal gass som ikke kan forklares ved punktering eller nylige kirurgiske prosedyrer; 15. Tidligere eller nåværende metastaser i sentralnervesystemet; 16. Lider av ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert diabetes mellitus, hypertensjon, lungefibrose, akutt lungesykdom, interstitiell lungesykdom, levercirrhose, angina pectoris, alvorlig arytmi, etc.; 17. Personer med nåværende eller tidligere historie med interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom som krever hormonbehandling, eller annen lungefibrose, institusjonell lungebetennelse (f.eks. personer med bronchiolitis oblans), pneumokoniose, medikamentrelatert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller med tegn på aktiv pneumoni. alvorlig svekket lungefunksjon på CT-bilder under screening ble tillatt å ha strålingslungebetennelse i strålefeltet; Aktiv tuberkulose; 18. Tilstedeværelse av aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom med mulig tilbakefall (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, pituitaritis, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose [subjekter kan kun kontrolleres av hormonerstatningsterapi inkluderes]); Deltakere med ikke-systemiske hudsykdommer som vitiligo, psoriasis og alopecia, kontrollert type 1 diabetes behandlet med insulin, eller astma i fullstendig remisjon i barndommen, ble registrert uten intervensjon som voksne; Pasienter med astma som krevde medisinsk intervensjon med bronkodilatatorer ble ekskludert; 19. Bruk av immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling for immunsuppressive formål innen 14 dager før oppstart av studieterapi (dose > 10 mg/dag prednison eller annet tilsvarende hormon); 20. Bruk av sterke CYP3A4/CYP2C19-induktorer inkludert rifampicin (og dets analoger) og hypericum perforatum eller sterke CYP3A4/CYP2C19-hemmere innen 14 dager før oppstart av studieterapi; 21. Kjent for å ha en historie med alvorlig allergi mot ethvert monoklonalt antistoff eller anti-angiogenese-målretting; 22. Alvorlige infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, i de 4 ukene før oppstart av studiebehandling; Oral eller intravenøs administrering av terapeutiske antibiotika innen 2 uker før start av studiebehandling (pasienter som får profylaktisk antibiotika (for eksempel for å forhindre urinveisinfeksjoner eller forverring av KOLS) er kvalifisert for studiedeltakelse； 23. Pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt (som HIV-infeksjon); 24. Tidligere behandling med andre immundempende midler (annet enn PD-1/L1-hemmere) eller tidligere behandling med tyrosinkinase-hemmere; 25. For å tillate palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner for å kontrollere symptomene, må den fullføres minst 2 uker før oppstart av studieterapi, og strålingsrelaterte bivirkninger har ikke kommet seg til ≤CTCAE grad 1; 26. Har mottatt levende svekkede vaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventes å kreve slike vaksiner under behandling med cardonilizumab eller innen 60 dager etter siste administrering av cardonilizumab; 27. Mottok anti-tumor cytotoksisk medikamentbehandling, biologisk medikamentterapi (som monoklonale antistoffer), immunterapi (som interleukin-2 eller interferon), eller annen undersøkelsesmedisinsk behandling innen 4 uker før studieregistrering; 28. Etter etterforskerens vurdering har pasienten andre faktorer som kan påvirke studieresultatene eller føre til tvungen avslutning av studien, som alkoholisme, narkotikamisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever kombinert behandling, alvorlige laboratorieavvik, og familiemessige eller sosiale faktorer, som vil påvirke sikkerheten til pasienten.

29. Toksisiteten til tidligere antitumorbehandling har ikke gått tilbake til CTCAE-nivå 0-1, bortsett fra i følgende tilfeller:

1. hårtap;
2. Pigmentering;
3. Perifer nervetoksisitet har returnert til <CTCAE nivå 2;
4. Langsiktig toksisitet forårsaket av strålebehandling, som ikke kunne gjenopprettes ifølge etterforskerne; 30. Personer med aktiv tuberkulose (TB) som får anti-TB-behandling eller har mottatt anti-TB-behandling innen 1 år før screening; 31. Gravide eller ammende kvinner.