Surufatinib plus Cadonilimab bij patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd galwegadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. vrijwillig akkoord gaan met deelname aan het onderzoek en de geïnformeerde toestemming ondertekenen;
2. Ouder dan 18 jaar (inclusief 18 jaar), ongeacht geslacht;
3. Verwachte overleving ≥12 weken;
4. Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel was de score voor de fysieke ECOG-status 0 of 1;
5. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom (waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom) dat histologisch en/of cytologisch bevestigd is en ongeneeslijk en niet-reseceerbaar is;
6. De onderzoeker bevestigde de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria. Doellaesies die zich binnen het gebied van eerdere radiotherapie of binnen het gebied na lokale behandeling bevinden, worden als meetbaar beschouwd als ze progressie vertonen.
7. Patiënten met progressie na eerstelijns chemotherapie gecombineerd met PD-1/L1-remmers voor gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd adenocarcinoom van de galwegen
8. Adequate orgaanfunctie 1) Routinematig bloedonderzoek: (geen transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening, geen gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF], geen gebruik van medicatiecorrectie): i. Neutrofielen ≥1,5×109/l; ii. Bloedplaatjes ≥75×109/l; iii. Hemoglobine ≥90 g/l; 2) Biochemisch onderzoek: (geen albumine-infusie binnen 14 dagen vóór screening): iv. Serumcreatinine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN), of creatinineklaring > 50 ml/min; v. Totaal bilirubine in serum ≤1,5×ULN (bij proefpersonen met het Gilbert-syndroom is totaal bilirubine ≤3×ULN toegestaan); vi. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Bij proefpersonen met levermetastasen: ALT en AST≤5×ULN; 3) Coagulatiefunctie: vii. International Standardized Ratio (INR) ≤2,3 of protrombinetijd; (PT) overschrijden van het normale controlebereik ≤6 seconden; 4) Urine-eiwit viii. Urine-eiwit < 2+ (Als urine-eiwit ≥2+, kan dit gedurende 24 uur worden uitgevoerd. Urine-eiwit kwantificering, 24-uurs urine-eiwit kwantificering < 1,0 g kan worden opgenomen) 5) Hartfunctie: ix. Beoordeling New York College of Cardiology (NYHA) <3; X. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥50%;
9. Als de patiënt een actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie heeft: HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) moet < 500 IE/ml zijn (< 2500 kopieën/ml als het onderzoekscentrum alleen kopie/ml-testeenheden heeft) en bereid is om antivirale therapie gedurende de gehele onderzoeksperiode; Hepatitis C-virus (HCV)-ribonucleïnezuur (RNA)-positieve patiënten moeten antivirale therapie krijgen volgens de standaard lokale behandelrichtlijnen en een leverfunctie hebben binnen CTCAE-niveau 1-verhoging;
10. De patiënt moet een passende voedingsstatus hebben, d.w.z. body mass index (BMI) ≥ 18 kg/m2, lichaamsgewicht ≥ 40 kg en serumalbumine ≥ 3,0 g/dl.
11. Binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve serumzwangerschapstest bevestigen en toestemming geven voor effectief anticonceptiegebruik tijdens de gebruiksperiode van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen 60 dagen na de laatste dosis. In dit protocol worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen: 1) die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, 2) die gedurende 24 opeenvolgende maanden geen natuurlijke menstruatie hebben gehad (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) ( d.w.z. die op enig moment tijdens de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueerden); Vrouwelijke echtgenoten van mannelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ook de bovenstaande anticonceptievereisten volgen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden niet tot het onderzoek toegelaten:

1. Actieve maligniteit anders dan galwegmaligniteit binnen 5 jaar of tegelijkertijd. Gelokaliseerde tumoren die genezen zijn, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig blaascarcinoom, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ, enz.
2. Patiënten die zich voorbereiden op of eerder een orgaan- of allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan;
3. Matige of ernstige ascites met klinische symptomen vereisen therapeutische punctie of drainage (behalve degenen die bij beeldvorming slechts een kleine hoeveelheid ascites vertonen zonder klinische symptomen); Ongecontroleerde of matige of meer pleurale effusie en pericardiale effusie;
4. Onderzoek naar een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling, zoals: Patiënten met bloedingsrisico of ernstige slokdarm- en maagvarices, lokaal actieve laesies van spijsverteringszweren en aanhoudend positief occult bloed in de ontlasting. niet in de groep worden opgenomen (als de ontlasting bij aanvang positief was voor occult bloed, kon deze opnieuw worden onderzocht; als de ontlasting na heronderzoek nog steeds positief was, was gastroduodenale microscopie (EGD) vereist; als EGD een bloedingsrisico suggereerde, slokdarm- en maagvarices konden niet in de groep worden opgenomen).
5. Bekende erfelijke of verworven bloedingen (bijv. stollingsstoornissen) of trombotische neigingen, b.v. bij hemofiliepatiënten; Wordt momenteel of recentelijk (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie) een volledige dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica gebruikt voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine, laagmoleculair gewicht heparine toegestaan);
6. Momenteel of recent gebruikt (binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) aspirine>325 mg/dag (maximale bloedplaatjesaggregatiedosis) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol;
7. Trombose- of emboliegebeurtenissen, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder TIA, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz., vonden plaats binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling;
8. Als u klinische symptomen of hartziekten heeft die niet goed onder controle zijn, zoals:

1) Volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA) voor hartinsufficiëntie graad II of hoger of echografie van de hartkleur: LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) <50%; 2) Instabiele angina pectoris; 3) Myocardinfarct vond plaats binnen 1 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; 4) Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën vereisen behandeling of interventie; 5) QTc>450 ms (mannelijk); QTc>470 ms (vrouwelijk) (QTc-interval berekend met de Fridericia-formule; als de QTc abnormaal is, kan deze drie keer worden gedetecteerd met een interval van 2 minuten, en wordt de gemiddelde waarde genomen); 9. Als u een hoge bloeddruk heeft die niet goed onder controle kan worden gehouden door antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg (gebaseerd op het gemiddelde van de bloeddrukmetingen van ≥2 metingen), waardoor de bovenstaande parameters kunnen worden bereikt met antihypertensieve therapie; hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie in het verleden; 10. Ernstige vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysmata die chirurgisch herstel vereisen of recente perifere arteriële trombose) die zich binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie hebben ontwikkeld; 11. Ernstige, niet-genezen of open wonden en actieve zweren of onbehandelde fracturen; 12. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (behalve voor diagnose) of naar verwachting een grote operatie zal vereisen tijdens de onderzoeksperiode; 13. Onvermogen om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt; 14. Bewijs van buikgas dat niet kan worden verklaard door een lekke band of recente chirurgische ingrepen; 15. Vroegere of huidige metastasen van het centrale zenuwstelsel; 16. Lijden aan ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes mellitus, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, levercirrose, angina pectoris, ernstige aritmie, enz.; 17. Mensen met een huidige of voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte waarvoor hormoontherapie nodig is, of andere longfibrose, institutionele pneumonie (bijv. proefpersonen met bronchiolitis oblans), pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of met tekenen van actieve pneumonie of ernstig verminderde longfunctie op computertomografie (CT)-beelden op de borst tijdens screening mochten stralingspneumonie hebben in het stralingsveld; Actieve tuberculose; 18. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijk recidief (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofyseontsteking, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen die alleen onder controle kunnen worden gehouden door hormoonsubstitutietherapie kunnen mogelijk worden opgenomen]); Deelnemers met niet-systemische huidziekten zoals vitiligo, psoriasis en alopecia, gecontroleerde diabetes type 1 behandeld met insuline, of astma in volledige remissie in de kindertijd, werden zonder enige tussenkomst als volwassenen geïncludeerd; Patiënten met astma die medische interventie met luchtwegverwijders nodig hadden, werden uitgesloten; 19. Gebruik van immunosuppressiva of systemische hormoontherapie voor immunosuppressieve doeleinden binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie (dosis>10 mg/dag prednison of een ander gelijkwaardig hormoon); 20. Gebruik van sterke CYP3A4/CYP2C19-inductoren, waaronder rifampicine (en zijn analogen) en hypericum perforatum of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie; 21. Bekend met een voorgeschiedenis van ernstige allergie voor monoklonale antilichamen of anti-angiogenese-gerichte geneesmiddelen; 22. Ernstige infecties, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, in de vier weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; Orale of intraveneuze toediening van therapeutische antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfecties of exacerbaties van COPD te voorkomen) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek; 23. Patiënten met een aangeboren of verworven immuundeficiëntie (zoals HIV-infectie); 24. Eerdere behandeling met andere immunosuppressiva (anders dan PD-1/L1-remmers) of eerdere behandeling met tyrosinekinaseremmers; 25. Om palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies de symptomen onder controle te laten houden, moet deze ten minste 2 weken vóór aanvang van de onderzoekstherapie worden afgerond, en de stralingsgerelateerde bijwerkingen zijn niet hersteld tot ≤CTCAE graad 1; 26. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling levende verzwakte vaccins ontvangen, of zal naar verwachting dergelijke vaccins nodig hebben tijdens de behandeling met cardonilizumab of binnen 60 dagen na de laatste toediening van cardonilizumab; 27. Anti-tumor cytotoxische medicamenteuze therapie, biologische medicamenteuze therapie (zoals monoklonale antilichamen), immunotherapie (zoals interleukine-2 of interferon) of andere experimentele medicamenteuze therapie heeft ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek; 28. Volgens het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of tot gedwongen beëindiging van het onderzoek kunnen leiden, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die een gecombineerde behandeling vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen, en familiale of sociale factoren, die de veiligheid van de patiënt beïnvloeden.

29. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet teruggekeerd naar CTCAE-niveau 0-1, behalve in de volgende gevallen:

1. haaruitval;
2. Pigmentatie;
3. De perifere zenuwtoxiciteit is teruggekeerd naar <CTCAE-niveau 2;
4. Langetermijntoxiciteit veroorzaakt door radiotherapie, die volgens de onderzoekers niet kon worden hersteld; 30. Personen met actieve tuberculose (tbc) die anti-tbc-therapie krijgen of binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening anti-tbc-therapie hebben gekregen; 31. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.