NestaCell®:n teho ja turvallisuus Huntingtonin taudissa (STAR)
Vaiheen III NestaCell®:n tehokkuus ja turvallisuus kohtalaisessa Huntingtonin taudissa
Huntingtonin tauti (HD) on harvinainen hermostoa rappeuttava sairaus, jonka aiheuttaa lisääntyneet CAG-trinukleotiditoistot HTT-geenissä kromosomissa 4. Maailmanlaajuinen levinneisyys on arvioitu 2,71 tapausta 100 000 asukasta kohti. Brasiliassa on arvioitu, että 13 000–19 000 ihmistä kantaa geeniä ja 65 000–95 000 on vaarassa olevia jälkeläisiä.
HD ilmenee yleensä neljännellä elämän vuosikymmenellä motorisilla, kognitiivisilla ja käyttäytymisoireilla, kuten korealla. Tämä tila vaikuttaa syvästi elämänlaatuun, eikä ole olemassa hoitoa, joka voisi muuttaa sen kulkua. Tetrabenatsiini on ainoa lääke, joka on hyväksytty korean hallintaan.
Butantan Instituten ja Cellavitan välinen kumppanuus tutkii Human Dental Pulp Stem Cells (hDPSC) -kantasolujen käyttöä HD:n hoidossa. NestaCell® kehitettiin, tuote, joka perustuu näihin soluihin, jotka ilmentävät korkeita pitoisuuksia BDNF:tä, joka on tärkeä neurotrofinen tekijä hermosolujen selviytymiselle.
Prekliiniset testit osoittivat, että NestaCell® jakautuu useisiin elimiin, mukaan lukien keskushermostoon, ja se on hyvin siedetty rotilla tehdyissä toksikologisissa testeissä.
Vaiheen I (SAVE) ja vaiheen II (ADORE) kliinisissä tutkimuksissa NestaCell®:ä annettiin HD-potilaille. Tulokset osoittivat merkittävää parannusta motorisissa pisteissä ja toiminnallisessa kapasiteetissa lumelääkkeeseen verrattuna, mikä osoittaa kliinisesti merkittävän hyödyn.
NestaCell®:llä oli myös hyvä turvallisuus- ja siedettävyysprofiili, ja tuotteeseen liittyi vain vähän haittavaikutuksia. Tulokset tukevat johtopäätöstä, että NestaCell® on turvallinen ja hyvin siedetty HD-potilailla testatuilla annoksilla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen III monikeskustutkimus, prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, jossa arvioidaan Nestacell®:n tehoa ja turvallisuutta Huntingtonin taudissa.
Ilmoitettuaan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisen jälkeen potilaat suorittavat V-2- ja V-1-seulontatoimenpiteet. V-2:ssa sivusto kerää henkilötietoja ja lääkäri vahvistaa kliinisesti HD-diagnoosin. Potilas kerää verta CAG-toistoja ja turvallisuustutkimuksia varten. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, tekevät virtsaraskaustestin. V-1:ssä tutkija tarkastaa etänä V-2-tutkimusten tulokset ja valtuuttaa V-1-radiologisten tutkimusten (MRI ja Total-Body PET Scan) suorittamisen radiologiakeskuksessa.
V0:ssa PI ja hänen tiiminsä suorittavat perustason UHDRS- ja ruumiinpainoarvioinnit. Potilas satunnaistetaan Nestacell®- tai lumelääkkeeseen. 50–67,9 kg painavat saavat 100 miljoonaa solua (tai lumelääkettä) ja ≥ 68 kg painavat saavat 136 miljoonaa solua (tai lumelääkettä) annosta kohti. Annokset perustuvat V0-painon arviointiin, eivätkä ne muutu koko tutkimuksen ajan, ellei PI kysy turvallisuussyistä (esimerkiksi relevantti painonpudotus).
V1 on ensimmäinen tutkimustuotteen antaminen. Se tapahtuu paikoissa, jotka eivät liity tulosten arvioinnin suorittajiin, ja sen tekee tutkimustuotteen valmisteluun ja hallintaan erityisesti koulutettu henkilöstö. Kun hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat tehneet virtsaraskaustestin, NestaCell®- tai lumelääkettä annetaan suonensisäisesti kolmessa jaksossa kolmen kuukauden välein kuukauden välein (yhteensä 9 antokertaa). Muut hallinnot tapahtuvat käynneillä V2, V3, V5, V6, V7, V9, V10 ja V11. Sokeuden varmistamiseksi UHDRS- ja muut kliiniset arvioinnit suoritetaan tutkimuskeskuksessa [päätutkija (PI)], kun taas hallinnot tehdään Center for the Investigational Product Administrationissa (CIPA). PI ja hänen tiiminsä suorittavat tulosarvioinnit V4:ssä, V8:ssa ja V12:ssa kuukauden kuluttua kunkin jakson päättymisestä. V13:ssa potilaat ohjataan myös radiologiakeskukseen toistamaan MRI-tutkimusta.
Jokainen potilas osallistuu tutkimukseen noin 14 kuukauden ajan, kaksi kuukautta seulontaan ja kaksitoista kuukautta tutkimustuotteen antamiseen ja seurantaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Luciana Ferrara, Doctor
- Puhelinnumero: + 55 19 981428814
- Sähköposti: luciana.ferrara@azidusbrasil.com.br
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies vai nainen;
- Ikä 18-55 vuotta;
- HD diagnostinen luottamustaso (DCL) pisteet 3 tai 4 ilmoittautumisen yhteydessä;
- HD-oireet alkavat 4–8 vuotta ennen ilmoittautumista;
- UHDRS Total Functional Capacity (TFC) 7 - 12, mikä viittaa lievään tai kohtalaiseen toimintahäiriöön;
- Kehon paino V -1:ssä 50 - 90 kg;
- CAG-toistot välillä 40 - 50;
- ICF-allekirjoitus.
Poissulkemiskriteerit:
- nuori Huntingtonin tauti,
- Samanaikainen epilepsia;
- Dekompensoituneet psykiatriset häiriöt;
- Itsemurhayrityksen historia;
- Muut neurologiset tai tuki- ja liikuntaelinten sairaudet, jotka saattavat häiritä arviointeja;
- Aiempi geeni- tai soluterapian käyttö.
- Todettu tai epäilty syöpä viimeisen vuoden aikana (paitsi leikattu tyvisolusyöpä);
- Allergia kuvantamistutkimuksille, kontrasti tai nautaperäiset tuotteet;
- Immunosuppressanttien nykyinen tai suunniteltu käyttö;
Kliinisesti merkittävät muutokset turvallisuustutkimuksissa, määriteltynä;
- Seerumin transaminaasiarvot (ALT, ASAT) lisääntyivät > 2,5 kertaa normaalin ylärajan (ULN).
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ääreisveressä < 3000 solua/1 mm3.
- Seerumin kreatiniini > 2 × ikä- ja sukupuolispesifinen ULN.
- Positiivinen serologia HIV 1:lle ja 2:lle (Anti-HIV-1,2), HTLV I:lle ja II:lle, HBV:lle (HBsAg, Anti-HBc), HCV:lle (anti-HCV-Ab) ja FTA-ABS:lle.
- Amylaasi, troponiini I, CKmB lisääntyivät > 2,0 × ULN.
- Pahanlaatuisuus näkyy koko kehon PET-skannauksessa.
- Glykoitu hemoglobiini > 6,5 %.
- aPTT, TT, verihiutaleet > 2,5 x ULN.
- Raskaus, imetys tai raskaussuunnitelma;
- BMI alle 18,5 ilmoittautumisen yhteydessä;
- Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen kahdentoista kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä;
- Huntingtonin taudin oireiden parantamiseen tähtäävien kirurgisten toimenpiteiden historia, kuten hermostonsiirrot, keskushermoston vauriot, neurotrofisten aineiden infuusiot tai syväaivojen stimulaatio.
- Mikä tahansa sairaus, joka tekee potilaan sopimattomaksi tutkimukseen tai lisää osallistumisen riskiä tutkijan harkinnan mukaan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Käsivarsi 1: Yhdeksän suonensisäistä lumelääkkeen antoa 12 kuukauden aikana.
|
Human Dental Pulp Stem Cells (hDPSC:t).
|
|
Kokeellinen: Laskimonsisäinen NestaCell®-annostelu
Käsivarsi 2: Yhdeksän suonensisäistä NestaCell®-antoa 12 kuukauden aikana.
|
Human Dental Pulp Stem Cells (hDPSC:t).
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ensisijainen tehokkuustavoite
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Niiden potilaiden osuus, jotka stabiloivat tai vähensivät UHDRS-TMS:ää käynnistä 0 käyntiin 12 Nestacell® vs. placebo -ryhmissä.
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
UHDRS-TMS:n keskimääräinen vaihtelu käynnistä 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Niiden potilaiden osuus, jotka stabiloivat tai lisäsivät UHDRS-TFC:tä käynnistä 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
UHDRS-TFC:n keskimääräinen vaihtelu Nestacell®- ja Placebo-ryhmien vierailusta 0 vierailuun 12.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Niiden potilaiden osuus, jotka stabiloivat tai lisäsivät cUHDRS-arvoa käynnistä 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Nestacell®- ja Placebo-ryhmien cUHDRS:n keskimääräinen vaihtelu vierailusta 0 vierailuun 12.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Potilaiden osuus, jotka stabiloivat MRI-tuloksia: 7,1 valkoista ainetta, 7,2 harmaata ainetta käynnistä 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
MRI-tulosten keskimääräinen vaihtelu: 8,1 valkoista ainetta, 8,2 harmaata ainetta, vierailusta 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Niiden potilaiden osuus, jotka stabiloivat tai alensivat veren NfL-tasoja käynniltä 0 käyntiin 12 ryhmissä Nestacell® ja Placebo.
|
1 vuosi
|
|
Toissijaiset tehokkuustavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Nestacell®- ja Placebo-ryhmien NfL-veren tasojen keskimääräinen vaihtelu vierailusta 0 käyntiin 12.
|
1 vuosi
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toissijainen turvallisuustavoite
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Tutkimuslääkkeeseen liittyvien haittatapahtumien esiintyminen, vakavuus ja syy
|
1 vuosi
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Nestinin, IL-6:n, IL-17:n, TNFα:n, IFN-y:n, C-reaktiivisen proteiinin, BDNF:n, PT:n, aPTT:n ja D-dimeerin pitoisuus veressä sekä BDNF:n ja huntingtiinin syljen pitoisuus ennen NestaCell®:ää ja 24 tuntia sen jälkeen V1:llä ja 20-30 HD-potilaan alajoukolla.
|
1 vuosi
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: Jopa 9 kuukautta
|
Nestinin, IL-6:n, IL-17:n, TNFα:n, IFN-y:n, C-reaktiivisen proteiinin, BDNF:n, PT:n, aPTT:n ja D-dimeerin pitoisuus veressä sekä BDNF:n ja huntingtiinin syljen pitoisuus ennen NestaCell®:ää ja 24 tuntia sen jälkeen V9:llä 20–30 HD-potilaan alaryhmälle.
|
Jopa 9 kuukautta
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: Jopa 9 kuukautta
|
Nestiinin, IL-6:n, IL-17:n, TNFa:n, IFN-y:n, C-reaktiivisen proteiinin, BDNF:n, PT:n, aPTT:n ja D-dimeerin veripitoisuuden V1:n ja V9:n välinen kehitys sekä BDNF:n ja huntingtiinin syljen pitoisuus ennen NestaCell®-annostelu 20–30 HD-potilaan alaryhmässä
|
Jopa 9 kuukautta
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: Jopa 9 kuukautta
|
Nestiinin, IL-6:n, IL-17:n, TNFa:n, IFN-y:n, C-reaktiivisen proteiinin, BDNF:n, PT:n, aPTT:n ja D-dimeerin veripitoisuuden V1:n ja V9:n välinen kehitys sekä BDNF:n ja huntingtiinin 24 sylkipitoisuudet tuntia NestaCell®-annon jälkeen 20–30 HD-potilaan alaryhmässä.
|
Jopa 9 kuukautta
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Niiden tutkimukseen osallistuneiden suhteellinen määrä, jotka kokivat muutoksia hiusten värissä tutkimuksen aikana. Nestacell®- ja lumeryhmät.
|
1 vuosi
|
|
Tutkivat tavoitteet
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Hiusten kasvua kokeneiden tutkimuksen osallistujien suhteellinen lukumäärä.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Luciana Ferrara, Doctor, Azidus Brasil
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, LaRocca N, Hudson LD, Rudick R; Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):721-733. doi: 10.1177/1352458517690821. Epub 2017 Feb 16.
- Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci. 2015 Dec 10;11(6):1164-78. doi: 10.5114/aoms.2015.56342. Epub 2015 Dec 11.
- Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. 1996 Mar;11(2):136-42. doi: 10.1002/mds.870110204.
- Walker FO. Huntington's disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60111-1.
- ABH - Associação Brasil Huntington. p. Perguntas Frequentes. Disponível em: https://abh.org.br/perguntas-frequentes/. Acesso em: 19/12/2022.
- BARRETO, R. D. R. Características da Disfunção Congnitiva na Doença de Huntington. Orientador: JANUÁRIO, D. C. 2009. 87 f. (Mestre) - Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra.
- Baydyuk M, Xu B. BDNF signaling and survival of striatal neurons. Front Cell Neurosci. 2014 Aug 28;8:254. doi: 10.3389/fncel.2014.00254. eCollection 2014.
- BENTON, A. L.; HAMSHER, K. S.; SIVAN, A. B.; PSYCHOLOGICAL ASSESSMENT RESOURCES, I. Multilingual Aphasia Examination, Third Edition: Manual of instructions. PAR, 1978.
- Biglan KM, Zhang Y, Long JD, Geschwind M, Kang GA, Killoran A, Lu W, McCusker E, Mills JA, Raymond LA, Testa C, Wojcieszek J, Paulsen JS; PREDICT-HD Investigators of the Huntington Study Group. Refining the diagnosis of Huntington disease: the PREDICT-HD study. Front Aging Neurosci. 2013 Apr 2;5:12. doi: 10.3389/fnagi.2013.00012. eCollection 2013.
- Chen J, Marks E, Lai B, Zhang Z, Duce JA, Lam LQ, Volitakis I, Bush AI, Hersch S, Fox JH. Iron accumulates in Huntington's disease neurons: protection by deferoxamine. PLoS One. 2013 Oct 11;8(10):e77023. doi: 10.1371/journal.pone.0077023. eCollection 2013. Erratum In: PLoS One. 2013;8(11). doi:10.1371/annotation/67f555f5-35b7-4468-8bab-26d518942803.
- Dorsey ER, Beck CA, Darwin K, Nichols P, Brocht AF, Biglan KM, Shoulson I; Huntington Study Group COHORT Investigators. Natural history of Huntington disease. JAMA Neurol. 2013 Dec;70(12):1520-30. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4408.
- FDA. Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products. pp. 27.
- Frank S, Testa C, Edmondson MC, Goldstein J, Kayson E, Leavitt BR, Oakes D, O'Neill C, Vaughan C, Whaley J, Gross N, Gordon MF, Savola JM; Huntington Study Group/ARC-HD Investigators and Coordinators. The Safety of Deutetrabenazine for Chorea in Huntington Disease: An Open-Label Extension Study. CNS Drugs. 2022 Nov;36(11):1207-1216. doi: 10.1007/s40263-022-00956-8. Epub 2022 Oct 15.
- GAMARRA, L.; CINTRA, L.; GÁRATE, A. P. Relatório Final do Estudo de Biodistribuição do Produto NestaCell®. Centro de Experimentação e Treinamento em Cirurgia (CETEC) do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Hospital Albert Einstein, p. 72. 2022.
- JANUÁRIO, C. Doença de Huntington. Onde estamos agora? 2011. 148 f. (Doutor) -, Universidade de Coimbra.
- Muller M, Leavitt BR. Iron dysregulation in Huntington's disease. J Neurochem. 2014 Aug;130(3):328-50. doi: 10.1111/jnc.12739. Epub 2014 May 28.
- Niu L, Ye C, Sun Y, Peng T, Yang S, Wang W, Li H. Mutant huntingtin induces iron overload via up-regulating IRP1 in Huntington's disease. Cell Biosci. 2018 Jul 4;8:41. doi: 10.1186/s13578-018-0239-x. eCollection 2018.
- PATTERSON, J. Verbal Fluency. In: KREUTZER, J. S.;DELUCA, J., et al (Ed.). Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. New York, NY: Springer New York, 2011. p. 2603-2606.
- Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012 Aug;27(9):1083-91. doi: 10.1002/mds.25075. Epub 2012 Jun 12.
- Resolução CNS nº 466. Brasília: Conselho Nacional de Saúde 2012.
- Resolução RDC n°508. Brasilia: Conselho Nacional de Saúde 2021.
- SPREEN, O.; SPREEN, B. P. P. O.; STRAUSS, E.; STRAUSS, P. P. E. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. Oxford University Press, USA, 1998. 9780195100198.
- Tumas V, Camargos ST, Jalali PS, Galesso Ade P, Marques W Jr. Internal consistency of a Brazilian version of the unified Huntington's disease rating scale. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Dec;62(4):977-82. doi: 10.1590/S0004-282X2004000600009. Epub 2004 Dec 15.
- Wenceslau CV, de Souza DM, Mambelli-Lisboa NC, Ynoue LH, Araldi RP, da Silva JM, Pagani E, Haddad MS, Kerkis I. Restoration of BDNF, DARPP32, and D2R Expression Following Intravenous Infusion of Human Immature Dental Pulp Stem Cells in Huntington's Disease 3-NP Rat Model. Cells. 2022 May 17;11(10):1664. doi: 10.3390/cells11101664.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Basal ganglia -taudit
- Liikkumishäiriöt
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Dyskinesiat
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Dementia
- Kognitiohäiriöt
- Chorea
- Huntingtonin tauti
Muut tutkimustunnusnumerot
- STAR
- U1111-1298-5627 (Muu tunniste: WHO)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .