Eficacia y seguridad de NestaCell® en la enfermedad de Huntington (STAR)
Fase III de eficacia y seguridad de NestaCell® en la enfermedad de Huntington moderada
La enfermedad de Huntington (EH) es una rara enfermedad neurodegenerativa causada por un aumento de las repeticiones del trinucleótido CAG en el gen HTT, en el cromosoma 4. La prevalencia global estimada es de 2,71 casos por 100.000 habitantes. En Brasil, se estima que entre 13.000 y 19.000 personas son portadoras del gen y entre 65.000 y 95.000 son descendientes en riesgo.
La EH suele manifestarse en la cuarta década de la vida con síntomas motores, cognitivos y conductuales, como corea. Esta condición afecta profundamente la calidad de vida y no existe ningún tratamiento que pueda modificar su curso. La tetrabenazina es el único medicamento aprobado para controlar la corea.
Una colaboración entre el Instituto Butantan y Cellavita investiga el uso de células madre de pulpa dental humana (hDPSC) para tratar la EH. Se desarrolló NestaCell®, un producto a base de estas células, que expresan altos niveles de BDNF, un factor neurotrófico importante para la supervivencia neuronal.
Las pruebas preclínicas demostraron que NestaCell® se distribuye a varios órganos, incluido el sistema nervioso central, siendo bien tolerado en pruebas toxicológicas en ratas.
En los ensayos clínicos de fase I (SAVE) y fase II (ADORE), se administró NestaCell® a pacientes con EH. Los resultados indicaron una mejora significativa en las puntuaciones motoras y la capacidad funcional en comparación con el placebo, lo que demuestra un beneficio clínicamente significativo.
NestaCell® también presentó un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, con pocos eventos adversos relacionados con el producto. Los resultados respaldan la conclusión de que NestaCell® es seguro y bien tolerado en pacientes con EH, dentro de las dosis probadas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo clínico de Fase III multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Nestacell® en la enfermedad de Huntington.
Después de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF), los pacientes realizarán los procedimientos de detección V-2 y V-1. En el V-2, el sitio recopila datos personales y un médico confirma clínicamente el diagnóstico de EH. El paciente extrae sangre para repeticiones CAG y exámenes de seguridad. Las mujeres en edad fértil realizan una prueba de embarazo en orina. En el V-1 el investigador revisa remotamente los resultados de los exámenes V-2 y autoriza la realización de los exámenes radiológicos V-1 (MRI y PET Scan de cuerpo total) en el centro de radiología.
En el V0, el IP y su equipo realizan la UHDRS de referencia y las evaluaciones del peso corporal. El paciente será asignado al azar a Nestacell® o placebo. Aquellos que pesen entre 50 y 67,9 kg recibirán 100 millones de células (o placebo) y aquellos que pesen ≥ 68 kg recibirán 136 millones de células (o placebo) por administración. Las dosis se basan en la evaluación de peso V0 y no cambiarán durante el estudio a menos que el IP solicite razones de seguridad (por ejemplo, una pérdida de peso relevante).
La V1 marca la primera administración de un producto en investigación. Ocurrirá en sitios no relacionados con aquellos que realizan la evaluación de resultados por parte de personal especialmente capacitado para preparar y administrar el producto en investigación. Después de que las mujeres en edad fértil realicen la prueba de embarazo en orina, se administrará NestaCell® o placebo por vía intravenosa en tres ciclos de administraciones trimestrales con un intervalo mensual entre ciclos (un total de 9 administraciones). Las demás administraciones ocurren en las visitas V2, V3, V5, V6, V7, V9, V10 y V11. Para asegurar la ceguera, la UHDRS y otras evaluaciones clínicas se llevarán a cabo en el centro de investigación [por el investigador principal (PI)] mientras que las administraciones se realizarán en el Centro para la Administración de Productos en Investigación (CIPA). Las evaluaciones de resultados por parte del IP y su equipo ocurren en V4, V8 y V12, un mes después del final de cada ciclo. En el V13, los pacientes también serán dirigidos al centro de radiología para repetir el examen de resonancia magnética.
Cada paciente participa en el ensayo durante aproximadamente 14 meses, dos meses para la detección y doce meses para la administración y el seguimiento del producto en investigación.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Luciana Ferrara, Doctor
- Número de teléfono: + 55 19 981428814
- Correo electrónico: luciana.ferrara@azidusbrasil.com.br
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Masculino o femenino;
- Edad de 18 a 55 años;
- Puntuación del nivel de confianza diagnóstica (DCL) de HD de 3 o 4 en el momento de la inscripción;
- Las manifestaciones de la EH comienzan entre 4 y 8 años antes de la inscripción;
- Capacidad funcional total (TFC) UHDRS de 7 a 12, lo que sugiere un deterioro funcional leve a moderado;
- Peso corporal en V -1 de 50 a 90 kg;
- CAG repite de 40 a 50;
- Firma CIF.
Criterio de exclusión:
- enfermedad de Huntington juvenil,
- Epilepsia concomitante;
- Trastornos psiquiátricos descompensados;
- Historia de un intento de suicidio;
- Otros trastornos neurológicos o musculoesqueléticos que puedan interferir con las evaluaciones;
- Uso previo de terapia génica o celular.
- Cáncer confirmado o sospechado en el último año (excepto carcinoma de células basales operado);
- Historia de alergia al contraste de exámenes de imágenes o a productos de origen bovino;
- Uso actual o planificado de inmunosupresores;
Cambios clínicamente significativos en los exámenes de seguridad, definidos como;
- Las transaminasas séricas (ALT, AST) aumentaron > 2,5 × el límite superior de normalidad (LSN).
- Recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica < 3.000 células/1 mm3.
- Creatinina sérica > 2 × LSN específico para edad y sexo.
- Serología positiva para VIH 1 y 2 (Anti-HIV-1,2), HTLV I y II, VHB (HBsAg, Anti-HBc), VHC (anti-HCV-Ab) y FTA-ABS.
- La amilasa, la troponina I y la CKmB aumentaron > 2,0 × LSN.
- Malignidad demostrada por la exploración PET de cuerpo total.
- Hemoglobina glucosilada > 6,5%.
- aPTT, TT, plaquetas > 2,5 x LSN.
- Plan de embarazo, lactancia o embarazo;
- IMC inferior a 18,5 en el momento de la inscripción;
- Participación en un ensayo clínico dentro de los doce meses anteriores a la inclusión;
- Historial de procedimientos quirúrgicos destinados a mejorar los síntomas de la enfermedad de Huntington, como trasplantes neuronales, lesiones del sistema nervioso central, infusiones de agentes neurotróficos o estimulación cerebral profunda.
- Cualquier condición médica que haga que el paciente no sea apto para el estudio o aumente el riesgo de participación a criterio del investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Grupo 1: Nueve administraciones de placebo intravenoso en doce meses.
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Células madre de pulpa dental humana (hDPSC).
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Experimental: Administraciones intravenosas de NestaCell®
Grupo 2: Nueve administraciones intravenosas de NestaCell® en doce meses.
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Células madre de pulpa dental humana (hDPSC).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Objetivo primario de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Proporción de pacientes que estabilizaron o redujeron el UHDRS-TMS de la visita 0 a la visita 12 en los grupos de Nestacell® frente a placebo.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Variación media de la variación media de UHDRS-TMS de la Visita 0 a la Visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Proporción de pacientes que estabilizaron o aumentaron la UHDRS-TFC de la Visita 0 a la Visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Variación media del UHDRS-TFC de la Visita 0 a la Visita 12 de los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Proporción de pacientes que estabilizaron o aumentaron la cUHDRS de la Visita 0 a la Visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Variación media de la cUHDRS de la Visita 0 a la Visita 12 de los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Proporción de pacientes que estabilizaron los resultados de la resonancia magnética: 7,1 sustancia blanca, 7,2 sustancia gris, de la visita 0 a la visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Variación media de los resultados de la resonancia magnética: 8,1 sustancia blanca, 8,2 sustancia gris, de la visita 0 a la visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Proporción de pacientes que estabilizaron o redujeron los niveles sanguíneos de NfL desde la Visita 0 a la Visita 12 en los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Objetivos secundarios de eficacia
Periodo de tiempo: 1 año
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Variación media de los niveles sanguíneos de NfL de la Visita 0 a la Visita 12 de los grupos Nestacell® y Placebo.
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1 año
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Objetivo de seguridad secundario
Periodo de tiempo: 1 año
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Aparición, gravedad y causa de eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio.
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1 año
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: 1 año
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Concentración sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reactiva, BDNF, PT, aPTT y dímero D y concentración en saliva de BDNF y Huntingtina antes y 24 h después de NestaCell® administración en V1 y en un subconjunto de 20-30 pacientes en HD.
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1 año
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: Hasta 9 meses
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Concentración sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reactiva, BDNF, PT, aPTT y dímero D y concentración en saliva de BDNF y Huntingtina antes y 24 h después de NestaCell® administración en V9 en un subconjunto de 20-30 pacientes en HD.
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Hasta 9 meses
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: Hasta 9 meses
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Evolución entre V1 y V9 de la concentración sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reactiva, BDNF, PT, aPTT y dímero D y de la concentración en saliva de BDNF y Huntingtina antes la administración de NestaCell® en un subconjunto de 20-30 pacientes en HD
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Hasta 9 meses
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: Hasta 9 meses
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Evolución entre V1 y V9 de la concentración sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reactiva, BDNF, PT, aPTT y dímero D y de la concentración en saliva de BDNF y Huntingtina 24 horas después de la administración de NestaCell® en un subconjunto de 20 a 30 pacientes en HD.
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Hasta 9 meses
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: 1 año
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Medida de la cantidad relativa de participantes del estudio que experimentaron cambios en el color del cabello durante el transcurso del estudio. Grupos Nestacell® y placebo.
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1 año
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Objetivos exploratorios
Periodo de tiempo: 1 año
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Medida del número relativo de participantes del estudio que experimentaron crecimiento de cabello.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Luciana Ferrara, Doctor, Azidus Brasil
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, LaRocca N, Hudson LD, Rudick R; Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):721-733. doi: 10.1177/1352458517690821. Epub 2017 Feb 16.
- Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci. 2015 Dec 10;11(6):1164-78. doi: 10.5114/aoms.2015.56342. Epub 2015 Dec 11.
- Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. 1996 Mar;11(2):136-42. doi: 10.1002/mds.870110204.
- Walker FO. Huntington's disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60111-1.
- ABH - Associação Brasil Huntington. p. Perguntas Frequentes. Disponível em: https://abh.org.br/perguntas-frequentes/. Acesso em: 19/12/2022.
- BARRETO, R. D. R. Características da Disfunção Congnitiva na Doença de Huntington. Orientador: JANUÁRIO, D. C. 2009. 87 f. (Mestre) - Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra.
- Baydyuk M, Xu B. BDNF signaling and survival of striatal neurons. Front Cell Neurosci. 2014 Aug 28;8:254. doi: 10.3389/fncel.2014.00254. eCollection 2014.
- BENTON, A. L.; HAMSHER, K. S.; SIVAN, A. B.; PSYCHOLOGICAL ASSESSMENT RESOURCES, I. Multilingual Aphasia Examination, Third Edition: Manual of instructions. PAR, 1978.
- Biglan KM, Zhang Y, Long JD, Geschwind M, Kang GA, Killoran A, Lu W, McCusker E, Mills JA, Raymond LA, Testa C, Wojcieszek J, Paulsen JS; PREDICT-HD Investigators of the Huntington Study Group. Refining the diagnosis of Huntington disease: the PREDICT-HD study. Front Aging Neurosci. 2013 Apr 2;5:12. doi: 10.3389/fnagi.2013.00012. eCollection 2013.
- Chen J, Marks E, Lai B, Zhang Z, Duce JA, Lam LQ, Volitakis I, Bush AI, Hersch S, Fox JH. Iron accumulates in Huntington's disease neurons: protection by deferoxamine. PLoS One. 2013 Oct 11;8(10):e77023. doi: 10.1371/journal.pone.0077023. eCollection 2013. Erratum In: PLoS One. 2013;8(11). doi:10.1371/annotation/67f555f5-35b7-4468-8bab-26d518942803.
- Dorsey ER, Beck CA, Darwin K, Nichols P, Brocht AF, Biglan KM, Shoulson I; Huntington Study Group COHORT Investigators. Natural history of Huntington disease. JAMA Neurol. 2013 Dec;70(12):1520-30. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4408.
- FDA. Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products. pp. 27.
- Frank S, Testa C, Edmondson MC, Goldstein J, Kayson E, Leavitt BR, Oakes D, O'Neill C, Vaughan C, Whaley J, Gross N, Gordon MF, Savola JM; Huntington Study Group/ARC-HD Investigators and Coordinators. The Safety of Deutetrabenazine for Chorea in Huntington Disease: An Open-Label Extension Study. CNS Drugs. 2022 Nov;36(11):1207-1216. doi: 10.1007/s40263-022-00956-8. Epub 2022 Oct 15.
- GAMARRA, L.; CINTRA, L.; GÁRATE, A. P. Relatório Final do Estudo de Biodistribuição do Produto NestaCell®. Centro de Experimentação e Treinamento em Cirurgia (CETEC) do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Hospital Albert Einstein, p. 72. 2022.
- JANUÁRIO, C. Doença de Huntington. Onde estamos agora? 2011. 148 f. (Doutor) -, Universidade de Coimbra.
- Muller M, Leavitt BR. Iron dysregulation in Huntington's disease. J Neurochem. 2014 Aug;130(3):328-50. doi: 10.1111/jnc.12739. Epub 2014 May 28.
- Niu L, Ye C, Sun Y, Peng T, Yang S, Wang W, Li H. Mutant huntingtin induces iron overload via up-regulating IRP1 in Huntington's disease. Cell Biosci. 2018 Jul 4;8:41. doi: 10.1186/s13578-018-0239-x. eCollection 2018.
- PATTERSON, J. Verbal Fluency. In: KREUTZER, J. S.;DELUCA, J., et al (Ed.). Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. New York, NY: Springer New York, 2011. p. 2603-2606.
- Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012 Aug;27(9):1083-91. doi: 10.1002/mds.25075. Epub 2012 Jun 12.
- Resolução CNS nº 466. Brasília: Conselho Nacional de Saúde 2012.
- Resolução RDC n°508. Brasilia: Conselho Nacional de Saúde 2021.
- SPREEN, O.; SPREEN, B. P. P. O.; STRAUSS, E.; STRAUSS, P. P. E. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. Oxford University Press, USA, 1998. 9780195100198.
- Tumas V, Camargos ST, Jalali PS, Galesso Ade P, Marques W Jr. Internal consistency of a Brazilian version of the unified Huntington's disease rating scale. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Dec;62(4):977-82. doi: 10.1590/S0004-282X2004000600009. Epub 2004 Dec 15.
- Wenceslau CV, de Souza DM, Mambelli-Lisboa NC, Ynoue LH, Araldi RP, da Silva JM, Pagani E, Haddad MS, Kerkis I. Restoration of BDNF, DARPP32, and D2R Expression Following Intravenous Infusion of Human Immature Dental Pulp Stem Cells in Huntington's Disease 3-NP Rat Model. Cells. 2022 May 17;11(10):1664. doi: 10.3390/cells11101664.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Desordenes mentales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trastornos neurocognitivos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de los ganglios basales
- Trastornos del movimiento
- Enfermedades neurodegenerativas
- Discinesias
- Trastornos Heredodegenerativos, Sistema Nervioso
- Demencia
- Trastornos cognitivos
- Corea
- Enfermedad de Huntington
Otros números de identificación del estudio
- STAR
- U1111-1298-5627 (Otro identificador: WHO)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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