Eficácia e segurança de NestaCell® na doença de Huntington (STAR)
Eficácia e segurança de fase III de NestaCell® na doença de Huntington moderada
A doença de Huntington (DH) é uma condição neurodegenerativa rara causada pelo aumento das repetições do trinucleotídeo CAG no gene HTT, no cromossomo 4. A prevalência global estimada é de 2,71 casos por 100 mil habitantes. No Brasil, estima-se que 13 mil a 19 mil pessoas sejam portadoras do gene e 65 mil a 95 mil sejam descendentes em risco.
A DH geralmente se manifesta na quarta década de vida com sintomas motores, cognitivos e comportamentais, como coreia. Esta condição afeta profundamente a qualidade de vida e não existe tratamento que possa modificar o seu curso. A tetrabenazina é o único medicamento aprovado para controlar a coreia.
Uma parceria entre o Instituto Butantan e a Cellavita investiga o uso de Células-Tronco da Polpa Dentária Humana (hDPSCs) no tratamento da DH. Foi desenvolvido o NestaCell®, um produto à base dessas células, que expressam altos níveis de BDNF, importante fator neurotrófico para a sobrevivência neuronal.
Testes pré-clínicos mostraram que NestaCell® é distribuído por diversos órgãos, inclusive pelo sistema nervoso central, sendo bem tolerado em testes toxicológicos em ratos.
Nos ensaios clínicos de fase I (SAVE) e fase II (ADORE), NestaCell® foi administrado a pacientes com HD. Os resultados indicaram uma melhora significativa nos escores motores e na capacidade funcional em comparação ao placebo, demonstrando um benefício clinicamente significativo.
NestaCell® também apresentou bom perfil de segurança e tolerabilidade, com poucos eventos adversos relacionados ao produto. Os resultados apoiam a conclusão de que NestaCell® é seguro e bem tolerado em pacientes em HD, dentro das doses testadas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um ensaio clínico multicêntrico de Fase III, prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de Nestacell® na doença de Huntington.
Após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) os pacientes realizarão os procedimentos de triagem V-2 e V-1. No V-2 o site coleta dados pessoais e um médico confirma clinicamente o diagnóstico de DH. O paciente coleta sangue para repetições CAG e exames de segurança. Mulheres com potencial para engravidar realizam um teste de gravidez na urina. No V-1 o investigador analisa remotamente os resultados dos exames V-2 e autoriza a realização dos exames radiológicos V-1 (ressonância magnética e PET Scan de corpo total) no centro de radiologia.
No V0, o PI e sua equipe realizam as avaliações basais da UHDRS e do peso corporal. O paciente será randomizado para Nestacell® ou placebo. Aqueles com peso entre 50 e 67,9 kg receberão 100 milhões de células (ou placebo) e aqueles com peso ≥ 68 kg receberão 136 milhões de células (ou placebo) por administração. As doses são baseadas na avaliação de peso V0 e não serão alteradas ao longo do estudo, a menos que o PI solicite razões de segurança (por exemplo, uma perda de peso relevante).
O V1 marca a primeira administração de produto experimental. Isso acontecerá em locais não relacionados àqueles que realizam a avaliação dos resultados por pessoal especialmente treinado para preparar e administrar o produto experimental. Após as mulheres com potencial para engravidar realizarem o teste de urina para gravidez, NestaCell® ou placebo serão administrados por via intravenosa em três ciclos de administrações trimestrais com intervalo mensal entre os ciclos (total de 9 administrações). As demais administrações acontecem nas visitas V2, V3, V5, V6, V7, V9, V10 e V11. Para garantir a cegueira, UHDRS e outras avaliações clínicas serão realizadas no centro de pesquisa [pelo investigador principal (PI)] enquanto as administrações serão feitas no Centro de Administração de Produtos Investigacionais (CIPA). As avaliações dos resultados pelo PI e sua equipe acontecem em V4, V8 e V12, um mês após o término de cada ciclo. No V13, os pacientes também serão encaminhados ao centro de radiologia para repetição do exame de ressonância magnética.
Cada paciente participa do estudo por aproximadamente 14 meses, dois meses para triagem e doze meses para administração e acompanhamento do produto experimental.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Luciana Ferrara, Doctor
- Número de telefone: + 55 19 981428814
- E-mail: luciana.ferrara@azidusbrasil.com.br
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Macho ou fêmea;
- Idade de 18 a 55 anos;
- Pontuação do nível de confiança no diagnóstico de DH (DCL) de 3 ou 4 na inscrição;
- As manifestações da DH começam entre 4 e 8 anos antes da inscrição;
- Capacidade Funcional Total (CFT) UHDRS de 7 a 12, sugerindo comprometimento funcional leve a moderado;
- Peso corporal no V -1 de 50 a 90 Kg;
- repetições CAG de 40 a 50;
- Assinatura do TCLE.
Critério de exclusão:
- Doença de Huntington juvenil,
- Epilepsia concomitante;
- Transtornos psiquiátricos descompensados;
- História de tentativa de suicídio;
- Outros distúrbios neurológicos ou musculoesqueléticos que possam interferir nas avaliações;
- Uso prévio de terapia genética ou celular.
- Câncer confirmado ou suspeito no último 1 ano (exceto carcinoma basocelular operado);
- História de alergia a exames de imagem contrastados ou produtos de origem bovina;
- Uso atual ou planejado de imunossupressores;
Alterações clinicamente significativas nos exames de segurança, definidas como;
- As transaminases séricas (ALT, AST) aumentaram > 2,5 × limite superior de normalidade (LSN).
- Contagem absoluta de neutrófilos no sangue periférico < 3.000 células/1 mm3.
- Creatinina sérica > 2 × LSN específico para idade e sexo.
- Sorologia positiva para HIV 1 e 2 (Anti-HIV-1,2), HTLV I e II, HBV (HBsAg, Anti-HBc), HCV (anti-HCV-Ab) e FTA-ABS.
- Amilase, Troponina I, CKmB aumentaram > 2,0 × LSN.
- Malignidade demonstrada pelo PET Scan de corpo total.
- Hemoglobina glicada > 6,5%.
- aPTT, TT, plaquetas > 2,5 x LSN.
- Gravidez, lactação ou plano de gravidez;
- IMC inferior a 18,5 no momento da inscrição;
- Participação em ensaio clínico nos doze meses anteriores à inclusão;
- História de procedimentos cirúrgicos com o objetivo de melhorar os sintomas da doença de Huntington, como transplantes neurais, lesões do sistema nervoso central, infusões de agentes neurotróficos ou estimulação cerebral profunda.
- Qualquer condição médica que torne o paciente inadequado para o estudo ou aumente o risco de participação a critério do investigador.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador de Placebo: Placebo
Braço 1: Nove administrações intravenosas de placebo em doze meses.
|
Células-tronco da polpa dentária humana (hDPSCs).
|
|
Experimental: Administrações intravenosas de NestaCell®
Braço 2: Nove administrações intravenosas de NestaCell® em doze meses.
|
Células-tronco da polpa dentária humana (hDPSCs).
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Objetivo de eficácia primário
Prazo: 1 ano
|
Proporção de pacientes que estabilizaram ou diminuíram o UHDRS-TMS da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® vs.
|
1 ano
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Variação média da UHDRS-TMS variação média da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Proporção de pacientes que estabilizaram ou aumentaram o UHDRS-TFC da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Variação média do UHDRS-TFC da Visita 0 à Visita 12 dos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Proporção de pacientes que estabilizaram ou aumentaram o cUHDRS da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Variação média do cUHDRS da Visita 0 à Visita 12 dos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Proporção de pacientes que estabilizaram os resultados da ressonância magnética: 7,1 substância branca, 7,2 substância cinza, da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Variação média dos resultados da ressonância magnética: 8,1 substância branca, 8,2 substância cinza, da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Proporção de pacientes que estabilizaram ou diminuíram os níveis sanguíneos de NfL da Visita 0 à Visita 12 nos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos secundários de eficácia
Prazo: 1 ano
|
Variação média dos níveis sanguíneos de NfL da Visita 0 à Visita 12 dos grupos Nestacell® e Placebo.
|
1 ano
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Objetivo Secundário de Segurança
Prazo: 1 ano
|
Ocorrência, gravidade e causa de eventos adversos relacionados ao medicamento em estudo
|
1 ano
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: 1 ano
|
Concentração sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reativa, BDNF, PT, aPTT e dímero D e concentração salivar de BDNF e Huntingtina antes e 24 horas após o NestaCell® administração em V1 e em um subconjunto de 20-30 pacientes em HD.
|
1 ano
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: Até 9 meses
|
Concentração sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reativa, BDNF, PT, aPTT e dímero D e concentração salivar de BDNF e Huntingtina antes e 24 horas após o NestaCell® administração em V9 em um subconjunto de 20-30 pacientes em HD.
|
Até 9 meses
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: Até 9 meses
|
Evolução entre V1 e V9 da concentração sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reativa, BDNF, PT, aPTT e D-dímero e da concentração salivar de BDNF e de Huntingtina antes a administração NestaCell® em um subconjunto de 20-30 pacientes em HD
|
Até 9 meses
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: Até 9 meses
|
Evolução entre V1 e V9 da concentração sanguínea de nestina, IL-6, IL-17, TNFα, IFN-γ, proteína C reativa, BDNF, PT, aPTT e D-dímero e da concentração salivar de BDNF e Huntingtina 24 horas após a administração de NestaCell® em um subconjunto de 20-30 pacientes em HD.
|
Até 9 meses
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: 1 ano
|
Medida da quantidade relativa de participantes do estudo que experimentaram mudanças na cor do cabelo durante o estudo. Grupos Nestacell® e placebo.
|
1 ano
|
|
Objetivos exploratórios
Prazo: 1 ano
|
Medida do número relativo de participantes do estudo que apresentaram crescimento capilar.
|
1 ano
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Luciana Ferrara, Doctor, Azidus Brasil
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, LaRocca N, Hudson LD, Rudick R; Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):721-733. doi: 10.1177/1352458517690821. Epub 2017 Feb 16.
- Bathina S, Das UN. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci. 2015 Dec 10;11(6):1164-78. doi: 10.5114/aoms.2015.56342. Epub 2015 Dec 11.
- Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. 1996 Mar;11(2):136-42. doi: 10.1002/mds.870110204.
- Walker FO. Huntington's disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60111-1.
- ABH - Associação Brasil Huntington. p. Perguntas Frequentes. Disponível em: https://abh.org.br/perguntas-frequentes/. Acesso em: 19/12/2022.
- BARRETO, R. D. R. Características da Disfunção Congnitiva na Doença de Huntington. Orientador: JANUÁRIO, D. C. 2009. 87 f. (Mestre) - Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra.
- Baydyuk M, Xu B. BDNF signaling and survival of striatal neurons. Front Cell Neurosci. 2014 Aug 28;8:254. doi: 10.3389/fncel.2014.00254. eCollection 2014.
- BENTON, A. L.; HAMSHER, K. S.; SIVAN, A. B.; PSYCHOLOGICAL ASSESSMENT RESOURCES, I. Multilingual Aphasia Examination, Third Edition: Manual of instructions. PAR, 1978.
- Biglan KM, Zhang Y, Long JD, Geschwind M, Kang GA, Killoran A, Lu W, McCusker E, Mills JA, Raymond LA, Testa C, Wojcieszek J, Paulsen JS; PREDICT-HD Investigators of the Huntington Study Group. Refining the diagnosis of Huntington disease: the PREDICT-HD study. Front Aging Neurosci. 2013 Apr 2;5:12. doi: 10.3389/fnagi.2013.00012. eCollection 2013.
- Chen J, Marks E, Lai B, Zhang Z, Duce JA, Lam LQ, Volitakis I, Bush AI, Hersch S, Fox JH. Iron accumulates in Huntington's disease neurons: protection by deferoxamine. PLoS One. 2013 Oct 11;8(10):e77023. doi: 10.1371/journal.pone.0077023. eCollection 2013. Erratum In: PLoS One. 2013;8(11). doi:10.1371/annotation/67f555f5-35b7-4468-8bab-26d518942803.
- Dorsey ER, Beck CA, Darwin K, Nichols P, Brocht AF, Biglan KM, Shoulson I; Huntington Study Group COHORT Investigators. Natural history of Huntington disease. JAMA Neurol. 2013 Dec;70(12):1520-30. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4408.
- FDA. Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products. pp. 27.
- Frank S, Testa C, Edmondson MC, Goldstein J, Kayson E, Leavitt BR, Oakes D, O'Neill C, Vaughan C, Whaley J, Gross N, Gordon MF, Savola JM; Huntington Study Group/ARC-HD Investigators and Coordinators. The Safety of Deutetrabenazine for Chorea in Huntington Disease: An Open-Label Extension Study. CNS Drugs. 2022 Nov;36(11):1207-1216. doi: 10.1007/s40263-022-00956-8. Epub 2022 Oct 15.
- GAMARRA, L.; CINTRA, L.; GÁRATE, A. P. Relatório Final do Estudo de Biodistribuição do Produto NestaCell®. Centro de Experimentação e Treinamento em Cirurgia (CETEC) do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Hospital Albert Einstein, p. 72. 2022.
- JANUÁRIO, C. Doença de Huntington. Onde estamos agora? 2011. 148 f. (Doutor) -, Universidade de Coimbra.
- Muller M, Leavitt BR. Iron dysregulation in Huntington's disease. J Neurochem. 2014 Aug;130(3):328-50. doi: 10.1111/jnc.12739. Epub 2014 May 28.
- Niu L, Ye C, Sun Y, Peng T, Yang S, Wang W, Li H. Mutant huntingtin induces iron overload via up-regulating IRP1 in Huntington's disease. Cell Biosci. 2018 Jul 4;8:41. doi: 10.1186/s13578-018-0239-x. eCollection 2018.
- PATTERSON, J. Verbal Fluency. In: KREUTZER, J. S.;DELUCA, J., et al (Ed.). Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. New York, NY: Springer New York, 2011. p. 2603-2606.
- Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012 Aug;27(9):1083-91. doi: 10.1002/mds.25075. Epub 2012 Jun 12.
- Resolução CNS nº 466. Brasília: Conselho Nacional de Saúde 2012.
- Resolução RDC n°508. Brasilia: Conselho Nacional de Saúde 2021.
- SPREEN, O.; SPREEN, B. P. P. O.; STRAUSS, E.; STRAUSS, P. P. E. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. Oxford University Press, USA, 1998. 9780195100198.
- Tumas V, Camargos ST, Jalali PS, Galesso Ade P, Marques W Jr. Internal consistency of a Brazilian version of the unified Huntington's disease rating scale. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Dec;62(4):977-82. doi: 10.1590/S0004-282X2004000600009. Epub 2004 Dec 15.
- Wenceslau CV, de Souza DM, Mambelli-Lisboa NC, Ynoue LH, Araldi RP, da Silva JM, Pagani E, Haddad MS, Kerkis I. Restoration of BDNF, DARPP32, and D2R Expression Following Intravenous Infusion of Human Immature Dental Pulp Stem Cells in Huntington's Disease 3-NP Rat Model. Cells. 2022 May 17;11(10):1664. doi: 10.3390/cells11101664.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Distúrbios Neurocognitivos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças dos Gânglios da Base
- Distúrbios do Movimento
- Doenças Neurodegenerativas
- Discinesias
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Demência
- Distúrbios Cognitivos
- Coréia
- Doença de Huntington
Outros números de identificação do estudo
- STAR
- U1111-1298-5627 (Outro identificador: WHO)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .