Vaiheen I/II koe ES-SCLC:ssä tehostamaan vastetta Atezolizumab Plus -kemoterapiaan koko kehon säteilytyksellä (TESSERACT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Histologisesti dokumentoitu tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi laajasta vaiheesta (M1, American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. painos) pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on arvioitavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaan, versio (v)1.1
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
• Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
• Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min, jos kreatiniini (Cr) > 1,5 x ULN. Myös GFR:ää voidaan käyttää. Jos CrCl:lle ei ole paikallista laskentaohjetta, se on laskettava Cockcroft-Gault-menetelmän mukaan
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulaatiohoitoa
• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaat antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥ 200 ja heillä on havaitsematon viruskuorma
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni seulonnassa
• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa pienisoluiseen keuhkosyöpään
• Aivometastaasien esiintyminen sallittu (tulee hoitaa leikkauksella ja/tai sädehoidolla, jos se on oireellista ennen TESSERACT-sädehoitoa; kallon etukäteissäteilytys ei ole pakollinen protokollissa, jos se on oireeton)
• Ehkäisyvalmisteen käyttö tulee aloittaa tai sitä on jatkettava hyväksyttyjen kemoterapioiden merkinnöissä annettujen ohjeiden mukaisesti
• Naispotilaiden ei saa olla raskaana eivätkä imetä

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on pysyttävä pidättäytymisestä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (12 kuukautta kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto ja/ tai kohtu). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.

  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja 5 hoitojakson ajan. kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Kun kyseessä on raskaana oleva naispuolinen kumppani, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus.
• Kelpoinen immunoterapiapohjaisiin systeemisiin hoitoihin potilaan tutkimuslääkärin harkinnan mukaan
• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian tai tutkimuslääkärin harkinnan mukaan) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, joka estäisi TESSERACT-hoidon
• Tunnetut kliinisesti merkittävät (tutkimuslääkäriä kohden) akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien HIV (yllä olevan mukaanottokriteerien mukaan), hepatiitti B -virus (HBV), hepatiitti C -virus (HCV) tai aktiivinen tuberkuloosi (testiä ei vaadita tuberkuloosin [TB] varalta). HCV-potilaiden on saatava vakaa annos antiviraalista hoitoa tutkimukseen saapuessaan. Nykyinen hoito HBV:n viruslääkkeillä ei ole sallittu tutkimuksessa
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Hallitsematon verenpainetauti (keskimääräinen systolinen verenpaine on suurempi tai yhtä suuri kuin 140 tai keskimääräinen diastolinen verenpaine on suurempi tai yhtä suuri kuin 90 optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta). Potilaat, joilla on hypertensio (systolinen verenpaine [SBP] ≥ 140 ja/tai diastolinen verenpaine [DBP] ≥ 90), voivat ilmoittautua, jos tehokas verenpainetta alentava hoito aloitetaan.
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä rekisteröinnistä, paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ (esim. kohdunkaulan tai ei-invasiivinen virtsarakon syöpä) tai muu pahanlaatuinen kasvain, jolla on minimaalinen metastaasin tai kuoleman riski (eloonjäämisaste > 90 % 5 vuoden kohdalla)
• Aiemman sytotoksisen kemoterapian tai antineoplastisen biologisen/immunoterapian vastaanottaminen nykyisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi
• Aikaisempi sädehoito, joka estäisi protokollaan perustuvan sädehoidon toimittamisen normaaliin elintoleranssiin potilaan tutkimuslääkäriä kohden
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 28 päivän sisällä syklistä 1, päivästä 1 (C1D1) ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Kielletyn samanaikaisen lääkkeen käyttö
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen (ellei se ole tarkkailua tai seurantajakson aikana)
• Tunnetut, patologisesti varmistetut pahanlaatuiset keuhkopussin effuusiot (keuhkopussin effuusioiden diagnostista arviointia suositellaan, mutta sitä ei vaadita tutkimukseen osallistumiseksi, varsinkin jos näytteenottoa pidetään teknisesti haastavana hoitavan lääkärin harkinnan mukaan)
• Hallitsematon keuhkopussin tai sydänpussin effuusio tai askites, joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja
• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu: Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvia oireenmukaisia ​​vaurioita (esim. luumetastaaseja tai hermovaurioita aiheuttavia etäpesäkkeitä) voidaan hoitaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan hoitaa palliatiivisella sädehoidolla. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista, eikä vaadittua vähimmäistoipumisaikaa ole. Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), voidaan harkita paikallishoitona hoitavan lääkärin harkinnan mukaan ennen ilmoittautumista.
• Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien anti-CTLA-4- ja anti-PD-L1-terapeuttiset vasta-aineet
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 (IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet, 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon, ovat kelvollisia tutkimukseen, kun päätutkija on vahvistanut).
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat mineraalikortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
  • Systeemiset steroidit, joita tarvitaan hoidon aikana haittatapahtumien (AE) hallintaan, ovat sallittuja.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä Atezolitsumab-annoksesta. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.