Ensaio de Fase I/II em ES-SCLC para melhorar a resposta à quimioterapia Atezolizumab Plus com irradiação corporal total (TESSERACT)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Diagnóstico histologicamente documentado ou confirmado citologicamente de estágio extenso (M1 pelo American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8ª edição) câncer de pulmão de pequenas células com doença avaliável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta para Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 50 mL/min se creatinina (Cr) > 1,5 x LSN. A TFG também pode ser utilizada. Se não houver orientação de cálculo local sobre CrCl, deverá ser calculado de acordo com o Método Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante
• Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200 e tenham carga viral indetectável
• Antígeno de superfície da hepatite B negativo na triagem
• Nenhuma terapia sistêmica anterior para câncer de pulmão de pequenas células
• Presença de metástases cerebrais permitida (deve ser tratada com cirurgia e/ou radioterapia se sintomática antes do regime de radiação TESSERACT; irradiação craniana inicial não obrigatória no protocolo se assintomática)
• O uso de anticoncepcionais deve ser iniciado ou continuado de acordo com as orientações na rotulagem das quimioterapias aprovadas
• Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas e nem amamentando

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (12 meses de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou ou útero). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais.

  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de <1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por ex. calendário, ovulação, métodos sintomáticos ou pós-ovulação) e abstinência não são métodos contraceptivos adequados.
  • Com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida, os homens que não sejam cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumab. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e durante 5 meses após a dose final de atezolizumab para evitar a exposição do embrião.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e abstinência.
• Elegível para regimes sistêmicos baseados em imunoterapia, de acordo com o julgamento do médico do estudo do paciente
• Capaz de enviar consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte (exigindo anestesia geral ou a critério do médico do estudo) dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo que impediria o tratamento com o regime TESSERACT
• Infecções agudas ou crônicas clinicamente significativas conhecidas (por médico do estudo), incluindo HIV (de acordo com os critérios de inclusão acima), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou tuberculose ativa (testes não necessários para tuberculose [TB]). Os pacientes com HCV devem estar em dose estável de terapia antiviral no início do estudo. O tratamento atual com antivirais para HBV não é permitido no estudo
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica média maior ou igual a 140 ou pressão arterial diastólica média maior ou igual a 90, apesar da terapia médica ideal). Pacientes com hipertensão (pressão arterial sistólica [PAS] ≥ 140 e/ou pressão arterial diastólica [PAD] ≥ 90) podem se inscrever, desde que seja iniciado um regime anti-hipertensivo eficaz.
• História de malignidade prévia dentro de 3 anos após a inscrição, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente, carcinoma in situ tratado adequadamente (por exemplo, cancro do colo do útero ou da bexiga não invasivo) ou outra doença maligna com risco mínimo de metástase ou morte (sobrevivência > 90% aos 5 anos)
• Recebimento de quimioterapia citotóxica prévia ou biológico/imunoterapia antineoplásica para malignidade atual
• Radioterapia prévia que impediria a administração de radioterapia baseada em protocolo para tolerância normal do órgão, de acordo com o médico do estudo do paciente
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 28 dias do ciclo 1, dia 1 (C1D1) e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Uso de medicamento concomitante proibido
• Inscrição simultânea em outro ensaio clínico (a menos que seja observacional ou dentro do período de acompanhamento)
• Derrames pleurais malignos conhecidos e confirmados patologicamente (a avaliação diagnóstica de derrames pleurais é recomendada, mas não necessária para entrada no estudo, especialmente se a amostragem for considerada tecnicamente desafiadora, a critério do médico responsável pelo tratamento)
• Derrame pleural ou pericárdico não controlado ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente). Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos
• História de doença leptomeníngea
• Dor não controlada relacionada ao tumor: os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa podem ser submetidas a tratamento com radioterapia paliativa antes da inscrição, a critério dos médicos responsáveis ​​pelo tratamento. Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos da radiação e não há período mínimo de recuperação exigido. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) podem ser consideradas para terapia loco-regional, a critério do médico assistente antes da inscrição.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição tireoidiana são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax
• Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado no exame físico que contraindique o uso de um medicamento experimental, possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 (IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica, incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa, dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal ter sido confirmada)
  • Pacientes que estão recebendo corticóides minerais (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou suficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
  • Esteroides sistêmicos necessários durante a terapia para gerenciamento de eventos adversos (EA) são permitidos.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de Atezolizumab. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez 14 dias antes do início do tratamento do estudo.