Badanie fazy I/II w ES-SCLC mające na celu poprawę odpowiedzi na chemioterapię atezolizumabem w połączeniu z napromienianiem całego ciała (TESSERACT)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Histologicznie udokumentowana lub potwierdzona cytologicznie diagnoza zaawansowanego stadium (M1 według American Joint Committee on Cancer [AJCC], wydanie 8) drobnokomórkowego raka płuc z chorobą nadającą się do oceny zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi dla guzów litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
• Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/l
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
• Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min, jeśli kreatynina (Cr) > 1,5 x GGN. Można również zastosować GFR. Jeżeli nie ma lokalnych wytycznych dotyczących obliczeń CrCl, należy je obliczyć zgodnie z metodą Cockcrofta-Gaulta
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 ≥ 200 i niewykrywalne miano wirusa
• Ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badania przesiewowego
• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego drobnokomórkowego raka płuc
• Dopuszczalna obecność przerzutów do mózgu (należy poddać leczeniu chirurgicznemu i/lub radioterapii, jeśli występują objawy przed schematem napromieniania TESSERACT; wcześniejsze napromienianie czaszki nie jest obowiązkowe zgodnie z protokołem, jeśli nie występują objawy)
• Należy rozpocząć lub kontynuować stosowanie antykoncepcji zgodnie z wytycznymi zawartymi w oznakowaniu zatwierdzonych chemioterapii
• Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia wynoszącym <1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchizacji, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub lub macica). Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub wymagań.

  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowy, owulacja, metoda objawowo-termiczna lub metoda poowulacyjna) oraz odstawienie leku nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
  • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy przez cały okres leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, aby uniknąć narażenia zarodka.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie.
• Kwalifikuje się do schematów systemowych opartych na immunoterapii, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego badanie
• Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego lub według uznania lekarza prowadzącego badanie) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, która uniemożliwiałaby leczenie według schematu TESSERACT
• Znane klinicznie istotne (wg lekarza prowadzącego badanie) ostre lub przewlekłe zakażenia, w tym wirus HIV (według powyższych kryteriów włączenia), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywna gruźlica (badania nie są wymagane w kierunku gruźlicy [TB]). W chwili włączenia do badania pacjenci z HCV muszą przyjmować stałą dawkę terapii przeciwwirusowej. W badaniu nie jest dozwolone obecne leczenie lekami przeciwwirusowymi przeciwko HBV
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Niekontrolowane nadciśnienie (średnie skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 140 lub średnie rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 90 pomimo optymalnej terapii medycznej). Pacjenci z nadciśnieniem (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≥ 140 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] ≥ 90) mogą zostać włączeni pod warunkiem rozpoczęcia skutecznego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, odpowiednio leczonego raka in situ (np. szyjki macicy lub nieinwazyjny rak pęcherza moczowego) lub inny nowotwór złośliwy z minimalnym ryzykiem przerzutów lub śmierci (przeżycie > 90% po 5 latach)
• Otrzymanie wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub biologicznej/immunoterapii przeciwnowotworowej z powodu aktualnego nowotworu złośliwego
• Wcześniejsza radioterapia, która wykluczałaby zastosowanie radioterapii opartej na protokole do uzyskania normalnej tolerancji narządowej w przeliczeniu na lekarza prowadzącego badanie pacjenta
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni od 1. cyklu, dnia 1 (C1D1) i przez 5 miesięcy od ostatniej dawki atezolizumabu.
• Stosowanie zabronionego leku towarzyszącego
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego (chyba że jest to badanie obserwacyjne lub w okresie obserwacji)
• Znany, patologicznie potwierdzony złośliwy wysięk w jamie opłucnej (zaleca się diagnostykę wysięku w jamie opłucnej, ale nie jest ona wymagana przed włączeniem do badania, szczególnie jeśli pobranie próbki zostanie uznane za trudne technicznie, według uznania lekarza prowadzącego)
• Niekontrolowany wysięk w opłucnej lub osierdziu lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Dopuszczalni są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX).
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem: Pacjenci wymagający stosowania leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną mogą zostać poddane radioterapii paliatywnej przed włączeniem do badania, według uznania lekarza prowadzącego. Pacjenci powinni powrócić do zdrowia po skutkach promieniowania i nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie powodowałyby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są związane z uciskiem rdzenia kręgowego), można rozważyć w leczeniu miejscowym, według uznania lekarza prowadzącego przed włączeniem do badania.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub skorygowany poziom wapnia w surowicy > GGN)

• Czynna choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

  • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków:

    • Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
    • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe steroidy o małej sile działania
    • Brak wystąpienia ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów o dużej mocy lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, może mieć wpływ na interpretację wyników lub może narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Leczenie badaną terapią w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi, w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 (IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa, w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy stosowane przez 48 godzin z powodu alergii na kontrast, kwalifikują się do badania po potwierdzeniu przez głównego badacza)
  • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący kortykosteroidy mineralne (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów ogólnoustrojowych niezbędnych podczas leczenia w celu leczenia zdarzeń niepożądanych (AE).
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
• Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki atezolizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.