Fase I/II-studie i ES-SCLC for å forbedre responsen på Atezolizumab Plus kjemoterapi med bestråling av hele kroppen (TESSERACT)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Histologisk dokumentert eller cytologisk bekreftet diagnose av omfattende stadium (M1 av American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. utgave) småcellet lungekreft med evaluerbar sykdom per Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L
• Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min hvis kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN. GFR kan også benyttes. Hvis ingen lokal beregningsveiledning for CrCl, bør beregnes i henhold til Cockcroft-Gault-metoden
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulasjonsbehandling
• Negativ HIV-test ved screening, med følgende unntak: Pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200 og har en uoppdagelig virusmengde
• Negativt hepatitt B overflateantigen ved screening
• Ingen tidligere systemisk terapi for småcellet lungekreft
• Tilstedeværelse av hjernemetastaser tillatt (bør gjennomgå behandling med kirurgi og/eller strålebehandling hvis symptomatisk før TESSERACT-strålebehandling; på forhånd kranial bestråling er ikke obligatorisk i protokollen hvis asymptomatisk)
• Prevensjonsbruk bør startes eller fortsettes i henhold til veiledning i merking for godkjente kjemoterapier
• Kvinnelige pasienter må være ikke-gravide og ikke ammende

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (12 måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/ eller livmor). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.

  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
  • Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab for å unngå å eksponere embryoet.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser.
• Kvalifisert for immunterapi-baserte systemiske regimer etter vurdering av pasientens studielege
• Kunne gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Større operasjon (krever generell anestesi eller etter studielegens skjønn) innen 4 uker før studieregistrering som ville forhindre behandling med TESSERACT-regime
• Kjente klinisk signifikante (per studielege) akutte eller kroniske infeksjoner inkludert HIV (i henhold til inklusjonskriteriene ovenfor), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller aktiv tuberkulose (testing er ikke nødvendig for tuberkulose [TB]). Pasienter med HCV må ha stabil dose av antiviral terapi når studien starter. Nåværende behandling med antivirale midler for HBV er ikke tillatt i studien
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrollert hypertensjon (gjennomsnittlig systolisk blodtrykk større enn eller lik 140 eller gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk større enn eller lik 90 til tross for optimal medisinsk behandling). Pasienter med hypertensjon (systolisk blodtrykk [SBP] ≥ 140 og/eller diastolisk blodtrykk [DBP] ≥ 90) kan registreres forutsatt at et effektivt antihypertensivt regime settes i gang.
• Anamnese med tidligere malignitet innen 3 år etter registrering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, adekvat behandlet karsinom in situ (f.eks. livmorhalskreft eller ikke-invasiv blærekreft) eller annen malignitet med minimal risiko for metastasering eller død (overlevelse > 90 % etter 5 år)
• Mottak av tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller anti-neoplastisk biologisk/immunterapi for nåværende malignitet
• Tidligere strålebehandling som ville utelukke levering av protokollbasert strålebehandling til normal organtoleranse per pasients studielege
• Mottak av levende svekket vaksine innen 28 dager etter syklus 1, dag 1 (C1D1), og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Bruk av forbudt samtidig medikament
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie (med mindre observasjon eller innenfor oppfølgingsperioden)
• Kjente, patologisk bekreftede maligne pleurale effusjoner (diagnostisk evaluering av pleural effusjoner anbefales, men ikke nødvendig for studiestart, spesielt hvis prøvetaking anses som teknisk utfordrende etter behandlende leges skjønn)
• Ukontrollert pleura- eller perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt
• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert tumorrelatert smerte: Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må være på et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottagelig for palliativ strålebehandling, kan gjennomgå behandling med palliativ strålebehandling før innmelding etter behandlende leges skjønn. Pasienter bør komme seg etter effekten av stråling, og det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) kan vurderes for lokoregional terapi etter behandlende leges skjønn før innskrivning.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale steroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning av brystet
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 (IL-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler, innen 2 uker før oppstart av studiebehandling med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskers bekreftelse er bekreftet)
  • Pasienter som får mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebark, er kvalifisert for studien.
  • Systemiske steroider som kreves under behandling for behandling av bivirkninger (AE) er tillatt.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av Atezolizumab. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.