Phase-I/II-Studie bei ES-SCLC zur Verbesserung des Ansprechens auf Atezolizumab plus Chemotherapie mit Ganzkörperbestrahlung (TESSERACT)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose eines kleinzelligen Lungenkrebses im fortgeschrittenen Stadium (M1 nach American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. Auflage) mit auswertbarer Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L
• Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, wenn Kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN. GFR kann ebenfalls verwendet werden. Wenn es keine örtlichen Berechnungsrichtlinien für CrCl gibt, sollte die Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Methode erfolgen
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie
• Negativer HIV-Test beim Screening, mit folgender Ausnahme: Patienten mit positivem HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200 haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen beim Screening
• Keine vorherige systemische Therapie bei kleinzelligem Lungenkrebs
• Das Vorliegen von Hirnmetastasen ist zulässig (sollte bei Symptomen vor der TESSERACT-Bestrahlung einer Operation und/oder Strahlentherapie unterzogen werden; bei asymptomatischen Symptomen ist eine vorherige Schädelbestrahlung im Protokoll nicht obligatorisch)
• Der Einsatz von Verhütungsmitteln sollte gemäß den Leitlinien zur Kennzeichnung zugelassener Chemotherapien eingeleitet oder fortgesetzt werden
• Weibliche Patienten dürfen nicht schwanger sein und dürfen nicht stillen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr anwenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (12 Monate Amenorrhoe ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/oder oder Gebärmutter). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.

  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptomthermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine adäquaten Verhütungsmethoden.
  • Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, müssen Männer, die chirurgisch nicht unfruchtbar sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Jahre führt Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlungsdauer und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug.
• Nach Einschätzung des Studienarztes des Patienten für immuntherapiebasierte systemische Therapien geeignet
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert oder nach Ermessen des Studienarztes) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss, die eine Behandlung mit dem TESSERACT-Regime verhindern würde
• Bekannte klinisch signifikante (laut Studienarzt) akute oder chronische Infektionen, einschließlich HIV (gemäß den oben genannten Einschlusskriterien), Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder aktive Tuberkulose (Tests auf Tuberkulose [TB] sind nicht erforderlich). Patienten mit HCV müssen bei Studieneintritt eine stabile Dosis einer antiviralen Therapie erhalten. Die derzeitige Behandlung mit antiviralen Medikamenten gegen HBV ist in der Studie nicht zulässig
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Unkontrollierte Hypertonie (durchschnittlicher systolischer Blutdruck größer oder gleich 140 oder durchschnittlicher diastolischer Blutdruck größer oder gleich 90 trotz optimaler medikamentöser Therapie). Patienten mit Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [SBP] ≥ 140 und/oder diastolischer Blutdruck [DBP] ≥ 90) können unter der Voraussetzung aufgenommen werden, dass eine wirksame blutdrucksenkende Behandlung eingeleitet wird.
• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme von ausreichend behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, ausreichend behandelten Karzinomen in situ (z. B. Gebärmutterhalskrebs oder nicht-invasiver Blasenkrebs) oder andere bösartige Erkrankungen mit minimalem Risiko für Metastasierung oder Tod (Überleben > 90 % nach 5 Jahren)
• Erhalt einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie oder einer antineoplastischen Biologika-/Immuntherapie bei aktueller Malignität
• Vorherige Strahlentherapie, die laut Studienarzt des Patienten die Durchführung einer protokollbasierten Strahlentherapie bis zur normalen Organtoleranz ausschließen würde
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) und für 5 Monate nach der letzten Dosis Atezolizumab.
• Einnahme verbotener Begleitmedikamente
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie (es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie oder innerhalb der Nachbeobachtungszeit)
• Bekannte, pathologisch bestätigte bösartige Pleuraergüsse (diagnostische Beurteilung von Pleuraergüssen wird empfohlen, ist aber für die Studienaufnahme nicht erforderlich, insbesondere wenn die Probenahme nach Ermessen des behandelnden Arztes als technisch anspruchsvoll erachtet wird)
• Unkontrollierter Pleura- oder Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, können vor der Aufnahme nach Ermessen der behandelnden Ärzte einer Behandlung mit palliativer Strahlentherapie unterzogen werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben und es gibt keine vorgeschriebene Mindesterholungsdauer. Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen), können nach Ermessen des behandelnden Arztes vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide
    • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurininhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung oder ein Befund einer körperlichen Untersuchung, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 (IL-2), innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel, innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide gegen eine Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Bestätigung durch den Hauptprüfer für die Studie geeignet.
  • Für die Studie geeignet sind Patienten, die mineralische Kortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten.
  • Systemische Steroide, die während der Therapie zur Behandlung unerwünschter Ereignisse (UE) erforderlich sind, sind zulässig.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.