Испытание фазы I/II при ES-SCLC для усиления ответа на химиотерапию атезолизумабом плюс полное облучение тела (TESSERACT)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Гистологически документированный или цитологически подтвержденный диагноз мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии (M1 по версии Американского объединенного комитета по раку [AJCC], 8-е издание) с поддающимся оценке заболеванием в соответствии с критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST), версия (v) 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
• Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
• Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин, если креатинин (Cr) > 1,5 x ВГН. СКФ также может быть использован. Если нет местных указаний по расчету CrCl, следует рассчитывать по методу Кокрофта-Голта.
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию
• Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200 и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Отрицательный поверхностный антиген гепатита В при скрининге
• Отсутствие предшествующей системной терапии мелкоклеточного рака легкого.
• Допускается наличие метастазов в головной мозг (необходимо пройти хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию, если имеются симптомы, до режима облучения TESSERACT; предварительное краниальное облучение не является обязательным по протоколу, если симптомы отсутствуют)
• Использование противозачаточных средств следует начинать или продолжать в соответствии с указаниями на этикетке одобренных химиотерапевтических препаратов.
• Пациентки женского пола должны быть небеременными и не кормящими грудью.

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны воздерживаться от приема препарата или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (12 месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или менопаузы). или матка). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или требованиям.

  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (напр. календарный, овуляционный, симптомотермический или постовуляционный методы) и отмены не являются адекватными методами контрацепции.
  • Если партнерша детородного возраста не беременна, мужчины, которые не являются хирургически стерильными, должны воздерживаться от беременности или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 лет. месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
  • При наличии беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
  • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермическое или постовуляционное методы) и абстиненция.
• Право на системные схемы на основе иммунотерапии по решению врача-исследователя пациента.
• Возможность подать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Крупная хирургическая операция (требующая общей анестезии или по усмотрению врача-исследователя) в течение 4 недель до включения в исследование, которая помешает лечению по схеме TESSERACT.
• Известные клинически значимые (по мнению врача-исследователя) острые или хронические инфекции, включая ВИЧ (в соответствии с приведенными выше критериями включения), вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV) или активный туберкулез (тестирование на туберкулез [ТБ] не требуется). На момент включения в исследование пациенты с ВГС должны получать стабильную дозу противовирусной терапии. Текущее лечение противовирусными препаратами от ВГВ не разрешено в исследовании.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (среднее систолическое артериальное давление выше или равно 140 или среднее диастолическое артериальное давление выше или равно 90, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию). Пациенты с гипертонией (систолическое артериальное давление [САД] ≥ 140 и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] ≥ 90) могут участвовать в исследовании при условии, что начат эффективный антигипертензивный режим.
• Анамнез предшествующего злокачественного новообразования в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи, адекватно леченной карциномы in situ (например, шейки матки или неинвазивный рак мочевого пузыря) или другое злокачественное новообразование с минимальным риском метастазирования или смерти (выживаемость > 90% в течение 5 лет)
• Получение предшествующей цитотоксической химиотерапии или противоопухолевой биологической/иммунотерапии по поводу текущего злокачественного новообразования.
• Предыдущая лучевая терапия, которая препятствовала бы проведению лучевой терапии на основе протокола при нормальной переносимости органов на каждого врача-исследователя пациента
• Прием живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после 1-го цикла, 1-го дня (C1D1) и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
• Использование запрещенного сопутствующего препарата
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании (кроме случаев обсервационного или в течение периода наблюдения)
• Известные, патологически подтвержденные злокачественные плевральные выпоты (диагностическая оценка плевральных выпотов рекомендуется, но не требуется для включения в исследование, особенно если отбор проб считается технически сложным по усмотрению лечащего врача)
• Неконтролируемый плевральный или перикардиальный выпот или асцит, требующий повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще). Пациентам с постоянными катетерами (например, PleurX) разрешено
• История лептоменингеальной болезни
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, могут подвергаться лечению паллиативной лучевой терапией до включения в программу по усмотрению лечащего врача. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации, при этом не существует обязательного минимального периода восстановления. Бессимптомные метастатические поражения, которые с большой вероятностью могут вызвать функциональный дефицит или некупируемую боль при дальнейшем росте (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), могут рассматриваться для локо-регионарной терапии по усмотрению лечащего врача до включения в исследование.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)

• Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительную терапию тироидным гормоном.
  • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии.

  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    • В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.
• Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования, которые противопоказаны к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Предварительное лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами, включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 (IL-2) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против ФНО-альфа, в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой курс кортикостероидов при аллергии на контрастные вещества) имеют право на участие в исследовании после подтверждения главного исследователя)
  • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получают минеральные кортикостероиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
  • Разрешены системные стероиды, необходимые во время терапии для лечения нежелательных явлений (НЯ).
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаб.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.