Studio di fase I/II sull'ES-SCLC per migliorare la risposta alla chemioterapia con atezolizumab più irradiazione corporea totale (TESSERACT)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Diagnosi istologicamente documentata o confermata citologicamente di carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (M1 dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8a edizione) con malattia valutabile secondo la versione RECIST (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors) (v)1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
• Conta linfocitaria ≥ 0,5 x 10^9/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance calcolata della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min se creatinina (Cr) > 1,5 x ULN. È possibile utilizzare anche il GFR. In assenza di indicazioni locali per il calcolo del CrCl, il calcolo deve essere effettuato secondo il metodo Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante
• Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200 e abbiano una carica virale non rilevabile
• Antigene di superficie dell'epatite B negativo allo screening
• Nessuna precedente terapia sistemica per il cancro del polmone a piccole cellule
• Presenza di metastasi cerebrali consentita (dovrebbe essere sottoposta a gestione chirurgica e/o radioterapia se sintomatica prima del regime di radiazioni TESSERACT; irradiazione cranica anticipata non obbligatoria nel protocollo se asintomatica)
• L’uso dei contraccettivi deve essere iniziato o continuato secondo le linee guida riportate in etichetta per le chemioterapie approvate
• Le pazienti di sesso femminile devono essere non incinte e non allattare al seno

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% per anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausa (12 mesi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali.

  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.
  • Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.
  • Con una partner incinta, gli uomini devono restare in astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab per evitare di esporre l'embrione.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e astinenza.
• Idoneità ai regimi sistemici basati sull'immunoterapia secondo il giudizio del medico dello studio del paziente
• In grado di presentare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore (che richiede anestesia generale o a discrezione del medico dello studio) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio che impedirebbe il trattamento con il regime TESSERACT
• Infezioni acute o croniche note clinicamente significative (secondo il medico dello studio), incluso HIV (secondo i criteri di inclusione di cui sopra), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o tubercolosi attiva (test non richiesto per la tubercolosi [TB]). I pazienti con HCV devono essere sottoposti a una dose stabile di terapia antivirale al momento dell'ingresso nello studio. L'attuale trattamento con antivirali per l'HBV non è consentito nello studio
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica media maggiore o uguale a 140 o pressione arteriosa diastolica media maggiore o uguale a 90 nonostante la terapia medica ottimale). I pazienti con ipertensione (pressione arteriosa sistolica [SBP] ≥ 140 e/o pressione arteriosa diastolica [DBP] ≥ 90) possono arruolarsi a condizione che venga iniziato un regime antipertensivo efficace.
• Storia di precedenti tumori maligni entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad es. cancro della cervice o della vescica non invasivo) o altra neoplasia maligna con rischio minimo di metastasi o morte (sopravvivenza > 90% a 5 anni)
• Ricezione di precedente chemioterapia citotossica o biologica/immunoterapia antineoplastica per tumore maligno in corso
• Precedente radioterapia che precluderebbe la somministrazione della radioterapia basata sul protocollo alla normale tolleranza d'organo per il medico dello studio del paziente
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1 (C1D1) e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Uso concomitante di farmaci proibiti
• Iscrizione simultanea a un altro studio clinico (a meno che non sia osservazionale o durante il periodo di follow-up)
• Versamenti pleurici maligni noti e patologicamente confermati (la valutazione diagnostica dei versamenti pleurici è raccomandata ma non richiesta per l'ingresso nello studio, soprattutto se il campionamento è ritenuto tecnicamente impegnativo a discrezione del medico curante)
• Versamento pleurico o pericardico incontrollato o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi i pazienti con cateteri permanenti (ad esempio PleurX).
• Storia della malattia leptomeningea
• Dolore incontrollato correlato al tumore: i pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa possono essere sottoposte a trattamento con radioterapia palliativa prima dell'arruolamento, a discrezione dei medici curanti. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni e non è richiesto un periodo minimo di recupero. Le lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) possono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale a discrezione del medico curante prima dell'arruolamento.
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

• Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • Sono idonei per lo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    • Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, riscontro obiettivo dell'esame obiettivo che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 (IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa, entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto sono idonei per lo studio dopo la conferma del ricercatore principale)
  • Sono idonei per lo studio i pazienti che ricevono corticoidi minerali (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o sufficienza surrenalica.
  • Sono consentiti gli steroidi sistemici necessari durante la terapia per la gestione degli eventi avversi (EA).
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di Atezolizumab. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.