Ensayo de fase I/II en ES-SCLC para mejorar la respuesta a la quimioterapia con atezolizumab más con irradiación corporal total (TESSERACT)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado
• Diagnóstico histológicamente documentado o confirmado citológicamente de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (M1 según el American Joint Committee on Cancer [AJCC], 8.ª edición) con enfermedad evaluable según los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST) versión (v)1.1
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 50 ml/min si creatinina (Cr) > 1,5 x LSN. También se puede utilizar la TFG. Si no hay una guía de cálculo local sobre CrCl, se debe calcular según el método Cockcroft-Gault.
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia de anticoagulación
• Prueba de VIH negativa en la prueba de detección, con la siguiente excepción: los pacientes con prueba de VIH positiva en la prueba de detección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 y tengan una carga viral indetectable.
• Antígeno de superficie de hepatitis B negativo en el cribado
• Sin terapia sistémica previa para el cáncer de pulmón de células pequeñas
• Se permite la presencia de metástasis cerebrales (debe someterse a tratamiento con cirugía y/o radioterapia si es sintomático antes del régimen de radiación TESSERACT; la irradiación craneal inicial no es obligatoria en el protocolo si es asintomática)
• El uso de anticonceptivos debe iniciarse o continuarse según las instrucciones del etiquetado de las quimioterapias aprobadas.
• Las pacientes femeninas no deben estar embarazadas ni amamantando.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (12 meses de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o o útero). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.

  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (p. ej. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
  • Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres que no sean quirúrgicamente esterilizados deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resultan en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 años. meses después de la dosis final de atezolizumab. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.
  • Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab para evitar la exposición del embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y abstinencia.
• Elegible para regímenes sistémicos basados ​​en inmunoterapia según el criterio del médico del estudio del paciente
• Capaz de presentar consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor (que requiera anestesia general o a discreción del médico del estudio) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio que impediría el tratamiento con el régimen TESSERACT.
• Infecciones agudas o crónicas conocidas clínicamente significativas (según el médico del estudio), incluido el VIH (según los criterios de inclusión anteriores), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o la tuberculosis activa (no se requieren pruebas de tuberculosis [TB]). Los pacientes con VHC deben recibir una dosis estable de terapia antiviral al ingresar al estudio. El tratamiento actual con antivirales para el VHB no está permitido en el estudio
• Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica promedio mayor o igual a 140 o presión arterial diastólica promedio mayor o igual a 90 a pesar del tratamiento médico óptimo). Los pacientes con hipertensión (presión arterial sistólica [PAS] ≥ 140 y/o presión arterial diastólica [PAD] ≥ 90) pueden inscribirse siempre que se inicie un régimen antihipertensivo eficaz.
• Antecedentes de malignidad previa dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, excepto carcinoma de piel de células escamosas o basales tratado adecuadamente, carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. ej. cuello uterino o cáncer de vejiga no invasivo) u otra neoplasia maligna con riesgo mínimo de metástasis o muerte (supervivencia > 90% a 5 años)
• Recepción de quimioterapia citotóxica previa o inmunoterapia/biológico antineoplásico para una neoplasia maligna actual.
• Radioterapia previa que impediría la administración de radioterapia basada en protocolos hasta la tolerancia normal del órgano según el médico del estudio del paciente.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores al ciclo 1, día 1 (C1D1) y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Uso de drogas concomitantes prohibidas.
• Inscripción simultánea en otro ensayo clínico (a menos que sea observacional o dentro del período de seguimiento)
• Derrames pleurales malignos patológicamente confirmados (se recomienda la evaluación diagnóstica de los derrames pleurales, pero no es obligatoria para ingresar al estudio, especialmente si el muestreo se considera técnicamente desafiante a discreción del médico tratante)
• Derrame pleural o pericárdico incontrolado o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• Historia de enfermedad leptomeníngea.
• Dolor no controlado relacionado con el tumor: los pacientes que requieren analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa pueden someterse a tratamiento con radioterapia paliativa antes de la inscripción, a discreción de los médicos tratantes. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación y no se requiere un período mínimo de recuperación. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) se pueden considerar para la terapia locorregional a discreción del médico tratante antes de la inscripción.
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > LSN)

• Enfermedad autoinmune activa o deficiencia inmunitaria, que incluye, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos que incluyen, entre otros, interferón e interleucina 2 (IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa, dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio con las siguientes excepciones:

  • Pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste son elegibles para el estudio después de que se haya confirmado la confirmación del investigador principal)
  • Los pacientes que reciben corticoides minerales (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la suficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
  • Se permiten los esteroides sistémicos necesarios durante la terapia para el manejo de eventos adversos (EA).
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de Atezolizumab. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.