Fas I/II-studie i ES-SCLC för att förbättra responsen på Atezolizumab Plus kemoterapi med bestrålning av hela kroppen (TESSERACT)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Histologiskt dokumenterad eller cytologiskt bekräftad diagnos av omfattande stadium (M1 av American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8:e upplagan) småcellig lungcancer med evaluerbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L
• Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min om kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN. GFR kan också användas. Om ingen lokal beräkningsvägledning för CrCl, bör beräknas enligt Cockcroft-Gault-metoden
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoaguleringsbehandling
• Negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: patienter med positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200 och har en odetekterbar virusmängd
• Negativt Hepatit B ytantigen vid screening
• Ingen tidigare systemisk terapi för småcellig lungcancer
• Förekomst av hjärnmetastaser tillåten (bör genomgå behandling med kirurgi och/eller strålbehandling om symtomatisk före TESSERACT-strålningskuren; kranial strålning i förväg inte obligatorisk enligt protokoll om asymtomatisk)
• Användning av preventivmedel ska påbörjas eller fortsätta enligt anvisningarna för märkning av godkända kemoterapier
• Kvinnliga patienter måste vara icke-gravida och inte amma

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en sviktfrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (12 månaders amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/ eller livmodern). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.

  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtomtermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.
  • Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab för att undvika att exponera embryot.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens.
• Kvalificerad för immunterapibaserade systemiska regimer enligt bedömning av patientens studieläkare
• Kan lämna skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Större operation (kräver generell anestesi eller efter bedömning av studieläkaren) inom 4 veckor före studieregistreringen som skulle förhindra behandling med TESSERACT-regimen
• Kända kliniskt signifikanta (per studieläkare) akuta eller kroniska infektioner inklusive HIV (enligt inklusionskriterierna ovan), hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller aktiv tuberkulos (testning krävs inte för tuberkulos [TB]). Patienter med HCV måste ha en stabil dos av antiviral terapi när studien påbörjas. Aktuell behandling med antivirala medel mot HBV är inte tillåten vid studie
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Okontrollerad hypertoni (genomsnittligt systoliskt blodtryck högre än eller lika med 140 eller genomsnittligt diastoliskt blodtryck högre än eller lika med 90 trots optimal medicinsk behandling). Patienter med hypertoni (systoliskt blodtryck [SBP] ≥ 140 och/eller diastoliskt blodtryck [DBP] ≥ 90) kan registreras förutsatt att en effektiv antihypertensiv regim inleds.
• Anamnes med tidigare malignitet inom 3 år efter inskrivningen, förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, adekvat behandlat karcinom in situ (t.ex. livmoderhalscancer eller icke-invasiv blåscancer) eller annan malignitet med minimal risk för metastasering eller död (överlevnad > 90 % vid 5 år)
• Mottagande av tidigare cytotoxisk kemoterapi eller antineoplastisk biologisk/immunterapi för aktuell malignitet
• Tidigare strålbehandling som skulle förhindra leverans av protokollbaserad strålbehandling till normal organtolerans per patientens studieläkare
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1 (C1D1), och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
• Användning av förbjudet samtidig läkemedel
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk prövning (såvida inte observation eller inom uppföljningsperioden)
• Kända, patologiskt bekräftade maligna pleurautgjutningar (diagnostisk utvärdering av pleurautgjutning rekommenderas men krävs inte för inträde i studien, särskilt om provtagningen bedöms vara tekniskt utmanande enligt den behandlande läkarens bedömning)
• Okontrollerad pleural eller perikardiell effusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna
• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta: Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervkollision) som är mottagliga för palliativ strålbehandling kan genomgå behandling med palliativ strålbehandling före inskrivning efter bedömning av behandlande läkare. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning och det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning. Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är förknippad med ryggmärgskompression) kan övervägas för lokoregional terapi efter bedömning av behandlande läkare innan inskrivningen.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillains syndrom, Guillains syndrom. eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fysisk undersökning som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 (IL-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

• Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfamedel, inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi är kvalificerade för studien efter att huvudutredarens bekräftelse har bekräftats)
  • Patienter som får mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebark är berättigade till studien.
  • Systemiska steroider som krävs under behandling för att hantera biverkningar (AE) är tillåtna.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.