Fase I/II-forsøg i ES-SCLC for at forbedre respons på Atezolizumab Plus Kemoterapi med bestråling af hele kroppen (TESSERACT)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Histologisk dokumenteret eller cytologisk bekræftet diagnose af omfattende stadium (M1 af American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. udgave) småcellet lungekræft med evaluerbar sygdom pr. Respons Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
• Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN og alkalisk phosphatase ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, hvis kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN. GFR kan også anvendes. Hvis ingen lokal beregningsvejledning om CrCl, skal beregnes i henhold til Cockcroft-Gault-metoden
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren modtager antikoaguleringsbehandling
• Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200 og har en uopdagelig viral belastning
• Negativt hepatitis B overfladeantigen ved screening
• Ingen forudgående systemisk terapi for småcellet lungekræft
• Tilstedeværelse af hjernemetastaser tilladt (bør behandles med kirurgi og/eller strålebehandling, hvis symptomatisk forud for TESSERACT-strålebehandlingsregimet; forudgående kraniebestråling er ikke obligatorisk ifølge protokollen, hvis asymptomatisk)
• Svangerskabsforebyggende brug bør påbegyndes eller fortsættes i henhold til vejledning i mærkning af godkendte kemoterapier
• Kvindelige patienter skal være ikke-gravide og ikke amme

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (12 måneders amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/ eller livmoder). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.

  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.
  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab for at undgå at udsætte embryonet.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser.
• Berettiget til immunterapi-baserede systemiske regimer efter vurdering af patientens undersøgelseslæge
• Kan afgive skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Større operation (der kræver generel anæstesi eller efter undersøgelseslægens skøn) inden for 4 uger før studieindskrivning, som ville forhindre behandling med TESSERACT-regimen
• Kendte klinisk signifikante (pr. undersøgelseslæge) akutte eller kroniske infektioner, herunder HIV (ifølge inklusionskriterierne ovenfor), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller aktiv tuberkulose (test ikke påkrævet for tuberkulose [TB]). Patienter med HCV skal have en stabil dosis af antiviral terapi ved start af studiet. Nuværende behandling med antivirale midler mod HBV er ikke tilladt ved undersøgelse
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrolleret hypertension (gennemsnitligt systolisk blodtryk større end eller lig med 140 eller gennemsnitligt diastolisk blodtryk større end eller lig med 90 trods optimal medicinsk behandling). Patienter med hypertension (systolisk blodtryk [SBP] ≥ 140 og/eller diastolisk blodtryk [DBP] ≥ 90) kan tilmeldes, forudsat at et effektivt antihypertensivt regime påbegyndes.
• Anamnese med tidligere malignitet inden for 3 år efter indskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden, tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f. livmoderhalskræft eller ikke-invasiv blærekræft) eller anden malignitet med minimal risiko for metastaser eller død (overlevelse > 90 % efter 5 år)
• Modtagelse af forudgående cytotoksisk kemoterapi eller anti-neoplastisk biologisk/immunterapi for nuværende malignitet
• Tidligere strålebehandling, der ville udelukke levering af protokolbaseret strålebehandling til normal organtolerance pr. patientens undersøgelseslæge
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1 (C1D1) og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Brug af forbudt samtidig medicin
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk forsøg (medmindre observation eller inden for opfølgningsperiode)
• Kendte, patologisk bekræftede maligne pleurale effusioner (diagnostisk evaluering af pleurale effusioner anbefales, men er ikke påkrævet til studiestart, især hvis prøvetagning anses for teknisk udfordrende efter den behandlende læges skøn)
• Ukontrolleret pleura- eller perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, kan undergå behandling med palliativ strålebehandling før indskrivning efter behandlende læges skøn. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling, og der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), kan overvejes til lokoregional terapi efter den behandlende læges skøn før tilmelding.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillain syndrom, Guillain syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topiske steroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler, herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 (IL-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lav-dosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi er berettiget til undersøgelsen, efter Principal Investigator-bekræftelse er blevet bekræftet)
  • Patienter, der får mineralske kortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarktilstrækkelighed er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Systemiske steroider, der kræves under behandling til behandling af bivirkninger (AE) er tilladt.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under forsøgsbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af Atezolizumab. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.