Fase I/II-onderzoek naar ES-SCLC om de respons op atezolizumab plus chemotherapie met totale lichaamsbestraling te verbeteren (TESSERACT)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Histologisch gedocumenteerde of cytologisch bevestigde diagnose van kleincellige longkanker in het uitgebreide stadium (M1 door American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e editie) met evalueerbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l
• Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/l
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN, alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
• Creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min als creatinine (Cr) > 1,5 x ULN. GFR kan ook worden gebruikt. Als er geen lokale berekeningsrichtlijnen voor CrCl zijn, moet deze worden berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode
• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt
• Negatieve HIV-test bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat zij stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ≥ 200 hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben
• Negatief Hepatitis B-oppervlakteantigeen bij screening
• Geen eerdere systemische therapie voor kleincellige longkanker
• Aanwezigheid van hersenmetastasen toegestaan ​​(moet worden behandeld met een operatie en/of bestralingstherapie indien symptomatisch voorafgaand aan het TESSERACT-bestralingsregime; voorafgaande schedelbestraling is niet verplicht volgens het protocol indien asymptomatisch)
• Het gebruik van anticonceptiva moet worden gestart of voortgezet volgens de richtlijnen bij de etikettering van goedgekeurde chemotherapieën
• Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn en mogen geen borstvoeding geven

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab onthouding blijven of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauze heeft bereikt (12 maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of eierstokken). of baarmoeder). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast om deze in lijn te brengen met lokale richtlijnen of vereisten.

  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptoomthermische of postovulatiemethoden) en onttrekkingsmethoden zijn geen adequate anticonceptiemethoden.
  • Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden en die niet zwanger is, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn, zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode, die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden. maanden na de laatste dosis atezolizumab. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
  • Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking.
• Komt in aanmerking voor op immunotherapie gebaseerde systemische regimes volgens het oordeel van de onderzoeksarts van de patiënt
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming in te dienen

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie (waarvoor algemene anesthesie nodig is of naar goeddunken van de onderzoeksarts) binnen 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek die behandeling met het TESSERACT-regime zou voorkomen
• Bekende klinisch significante (per onderzoeksarts) acute of chronische infecties, waaronder HIV (volgens bovenstaande inclusiecriteria), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of actieve tuberculose (testen niet vereist voor tuberculose [TB]). Patiënten met HCV moeten bij deelname aan het onderzoek een stabiele dosis antivirale therapie krijgen. De huidige behandeling met antivirale middelen voor HBV is tijdens het onderzoek niet toegestaan
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Ongecontroleerde hypertensie (gemiddelde systolische bloeddruk groter dan of gelijk aan 140 of gemiddelde diastolische bloeddruk groter dan of gelijk aan 90 ondanks optimale medische therapie). Patiënten met hypertensie (systolische bloeddruk [SBP] ≥ 140 en/of diastolische bloeddruk [DBP] ≥ 90) kunnen zich inschrijven, op voorwaarde dat een effectief antihypertensief regime wordt gestart.
• Geschiedenis van eerdere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, behalve bij adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. baarmoederhalskanker of niet-invasieve blaaskanker) of een andere maligniteit met minimaal risico op metastase of overlijden (overleving > 90% na 5 jaar)
• Ontvangst van eerdere cytotoxische chemotherapie of antineoplastische biologische/immunotherapie voor de huidige maligniteit
• Voorafgaande radiotherapie die de toediening van protocolgebaseerde radiotherapie bij normale orgaantolerantie volgens de onderzoeksarts van de patiënt zou uitsluiten
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1 (C1D1) en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Gebruik van een verboden gelijktijdig geneesmiddel
• Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische proef (tenzij observationeel of binnen de follow-upperiode)
• Bekende, pathologisch bevestigde kwaadaardige pleurale effusies (diagnostische evaluatie van pleurale effusies wordt aanbevolen, maar is niet vereist voor deelname aan het onderzoek, vooral als monstername technisch gezien uitdagend wordt geacht naar goeddunken van de behandelende arts)
• Ongecontroleerde pleurale of pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijvoorbeeld PleurX) zijn toegestaan
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn: Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, kunnen voorafgaand aan inschrijving een behandeling met palliatieve radiotherapie ondergaan, naar goeddunken van de behandelende artsen. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling en er is geen vereiste minimale herstelperiode. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijvoorbeeld epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) kunnen worden overwogen voor locoregionale therapie, naar goeddunken van de behandelende arts voorafgaand aan inschrijving.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen plaatselijke steroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabolische disfunctie, bevindingen uit lichamelijk onderzoek die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen, waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 (IL-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie, waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfamiddelen, binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de bevestiging door de hoofdonderzoeker is bevestigd)
  • Patiënten die minerale corticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie krijgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
  • Systemische steroïden die nodig zijn tijdens de behandeling voor de behandeling van bijwerkingen zijn toegestaan.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.