Fáze I/II studie v ES-SCLC k posílení odpovědi na chemoterapii Atezolizumab Plus s celkovým ozářením těla (TESSERACT)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Histologicky zdokumentovaná nebo cytologicky potvrzená diagnóza rozsáhlého stadia (M1 podle American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. vydání) malobuněčného karcinomu plic s hodnotitelným onemocněním podle Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) verze (v)1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
• Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min, pokud je kreatinin (Cr) > 1,5 x ULN. Lze také využít GFR. Pokud nejsou k dispozici místní pokyny pro výpočet CrCl, měl by být vypočten podle Cockcroft-Gaultovy metody
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu
• Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200 a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B při screeningu
• Žádná předchozí systémová léčba malobuněčného karcinomu plic
• Přítomnost mozkových metastáz je povolena (měla by podstoupit léčbu chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, je-li symptomatická, před ozařovacím režimem TESSERACT; předběžné ozáření lebky není povinné v protokolu, pokud je asymptomatické)
• Používání antikoncepce by mělo být zahájeno nebo v něm pokračovat podle pokynů ve značení schválených chemoterapií
• Pacientky musí být netěhotné a nekojící

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně. Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je po menopauze, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo nebo děloha). Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.

  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptomtermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.
  • S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 let. měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • S těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení.
• Způsobilé pro systémové režimy založené na imunoterapii na základě posouzení ošetřujícího lékaře pacienta
• Schopnost předložit písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii nebo podle uvážení lékaře studie) během 4 týdnů před zařazením do studie, který by zabránil léčbě režimem TESSERACT
• Známé klinicky významné (podle lékaře studie) akutní nebo chronické infekce včetně HIV (podle kritérií pro zařazení výše), viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV) nebo aktivní tuberkulózy (testování na tuberkulózu [TB] není vyžadováno). Pacienti s HCV musí být při vstupu do studie na stabilní dávce antivirové terapie. Současná léčba antivirotiky pro HBV není ve studii povolena
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Nekontrolovaná hypertenze (průměrný systolický krevní tlak vyšší nebo roven 140 nebo průměrný diastolický krevní tlak vyšší nebo roven 90 navzdory optimální lékařské terapii). Pacienti s hypertenzí (systolický krevní tlak [SBP] ≥ 140 a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] ≥ 90) se mohou zapsat za předpokladu, že bude zahájen účinný antihypertenzní režim.
• Předchozí malignita do 3 let od zařazení do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, adekvátně léčeného karcinomu in situ (např. děložního čípku nebo neinvazivní rakovina močového měchýře) nebo jiná malignita s minimálním rizikem metastáz nebo úmrtí (přežití > 90 % po 5 letech)
• Příjem předchozí cytotoxické chemoterapie nebo antineoplastické biologické/imunoterapie pro aktuální malignitu
• Předchozí radioterapie, která by vylučovala aplikaci radioterapie založené na protokolu s normální orgánovou tolerancí na studijního lékaře pacienta
• Příjem živé atenuované vakcíny do 28 dnů od cyklu 1, dne 1 (C1D1) a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Užívání zakázaných souběžných léků
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie (pokud není pozorováno nebo v rámci následného období)
• Známé, patologicky potvrzené maligní pleurální výpotky (diagnostické hodnocení pleurálních výpotků je doporučeno, ale není vyžadováno pro vstup do studie, zvláště pokud je odběr vzorků považován za technicky náročný podle uvážení ošetřujícího lékaře)
• Nekontrolovaný pleurální nebo perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem: Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii mohou podstoupit léčbu paliativní radioterapií před zařazením podle uvážení ošetřujícího lékaře. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření a není vyžadována žádná minimální doba zotavení. Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), mohou být zváženy pro lokoregionální terapii podle uvážení ošetřujícího lékaře před zařazením.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, syndromu Guillain-Barre nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami včetně, ale bez omezení na uvedené, interferonu a interleukinu 2 (IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací zahrnující, ale bez omezení, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-alfa látky, během 2 týdnů před zahájením studijní léčby s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast, jsou způsobilí pro studii po potvrzení hlavním zkoušejícím)
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávají minerální kortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální suficienci.
  • Systémové steroidy potřebné během léčby pro léčbu nežádoucích příhod (AE) jsou povoleny.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců od poslední dávky atezolizumabu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.