Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T -solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus r/r DLBCL:n hoidossa kliinisen tutkimuksen

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas tai hänen huoltajansa allekirjoitti vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen
• Aikuispotilaiden uusiutuneen ja refraktaarisen diffuusin B-solulymfooman kliininen diagnoosi (sisältää primaarisen mediastinaalisen suurisoluisen B-solulymfooman ja transformoituneen follikulaarisen lymfooman)

Tulenkestävän määritelmä:

1. Ei vastetta viimeiseen hoitoon, mukaan lukien:

   Paras vaste viimeiseen hoitoon oli PD tai ; Paras vaste viimeiseen hoitoon oli SD ja kesto ei ollut yli 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

2. Ei sovellu autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT) tai ASCT-resistenttiin, mukaan lukien:

taudin eteneminen tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä tai vähemmän (uusiutuminen on vahvistettava biopsialla) ASCT-hoidon jälkeen tai; Potilaat hyväksyvät korjaavan hoidon ASCT:n jälkeen ei saa saada vastetta tai uusiutumista viimeisen hoidon jälkeen

• Potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet ≥ 2 hoitolinjaa, mukaan lukien ainakin:

  1. Kemoterapiahoito, joka sisältää antrasykliinejä
  2. Potilaiden, joilla on follikulaarisesta lymfoomasta transformoitunut DLBCL, on täytynyt olla aiemmin saanut kemoterapiaa follikulaariseen lymfoomaan ja heillä on refraktaarinen sairaus DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.
• Potilaat, joilla on kaksinkertainen ja kolminkertainen lymfooma, jotka eivät reagoi toisen linjan hoitoon, jolloin kaksoisisku/triple-strike määritellään seuraavasti:

Sellaisten lymfoomasolujen havaitseminen, joissa on C-MYC-geenin translokaatio, johon liittyy BCL-2-geenin translokaatio ja/tai BCL-6-geenin translokaatio kromosomi- tai FISH-tekniikalla.

• CD19-ekspressio oli positiivinen immunohistokemian tai virtaussytometrian perusteella (hyväksy tämän ääreisveren mononukleaarisolujen tulokset tai aiempi raportti luokan A korkea-asteen sairaalasta ennen ääreisveren keräämistä)
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alkuperäisen arvioinnin, vaiheen ja vasteen arvioinnin suositusten mukaan (2014-painos)
• Odotettu eloonjäämisaika yli 12 viikkoa
• Perustason ECOG-pistemäärä oli 0 tai 1

• Elinten toiminta:

  1. Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

     Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai; MDRD-kaavalla arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR = 186 × (ikä) - 0,203 × SCr - 1, 154 (mg/dl), naisilla tulos oli × 0,742]

  2. Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

     ALT≤5 kertaa ULN ja; Potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 mg/dl, paitsi potilaat, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä. Potilaat, joilla oli Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini oli ≤ 3,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN

  3. Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) ≥91 % sisäilmassa.
• Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) ja LVEF ≥45 %

• Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot:

  1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota. Steroidien fysiologiset korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja, hydrokortisoni tai sitä vastaava <6-12mg/mm2/vrk
  2. Immunosuppressiiviset aineet: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista
  3. Antiproliferatiivinen hoito valmistelevan kemoterapian lisäksi 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota
  4. Keskushermoston sairauden hoito on lopetettava viikko ennen Meta10-19-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti)
• Potilas on toipunut edellisen hoidon toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusaste on alle 1 (poikkeuksena on asteen 2 tai sitä alhaisempi spesifinen toksisuus, kuten hiustenlähtö, jonka tutkijat ovat todenneet, ettei se ole toipuva lyhyt aika) soveltuu hoitoa edeltävään kemoterapiaan ja CAR T-soluhoitoon
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 12 kuukauden ajan Meta10-19-infuusion jälkeen ja kunnes kaksi peräkkäistä PCR-testiä osoita, ettei CAR T-soluja enää ole in vivo.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on tai on ollut keskushermoston sairauksia, kuten kouristuskohtauksia, aivoverisuoniiskemiaa/verenvuotoa, dementiaa, pikkuaivojen sairautta tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto
• Potilaat, joilla on ollut allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto
• Potilaat, jotka olivat saaneet muuta kemoterapiaa kuin valmistelevaa kemoterapiaa 2 viikon aikana ennen Meta10-19-infuusiota
• Potilaat, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiiviseksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi, samanaikainen hepatiitti B -viruksen DNA-taso > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV RNA-positiivinen)
• Potilaat, joilla on HIV-vasta-ainepositiivinen tai treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen
• Potilaat, joilla on hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. positiiviset veriviljelmät ≤72 tuntia ennen Meta10-19-infuusiota)
• Potilaat, joilla on epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista

• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, mutta seuraavat sairaudet voidaan ottaa mukaan:

  1. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä (edellyttää riittävää haavan paranemista ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista);
  2. Terapeuttisesti hoidetun kohdunkaulan tai rintasyövän karsinooma in situ (DCIS) ei ole osoittanut merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista
  3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on resektoitu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan
• Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit ovat positiivisia)
• Potilaat, joilla on aktiivinen neuroautoimmuunisairaus tai tulehdustila (esim. Guillian-Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi);
• Muita sairauksia, joita tutkija harkitsi, ei pitäisi ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen, kuten huono hoitomyöntyvyys.