Säkerhet och effekt av metaboliskt beväpnade CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) vid behandling av r/r DLBCL klinisk forskning

Inklusionskriterier:

• Patienten eller hans/hennes vårdnadshavare undertecknade frivilligt det informerade samtycket
• Vuxna patienter klinisk diagnos av recidiverande och refraktär diffust storcelligt B-cellslymfom (primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom och transformerat follikulärt lymfom ingår)

Definition av eldfast:

1. Inget svar på den senaste behandlingen, inklusive:

   Det bästa svaret på den senaste behandlingen var PD, eller ; Det bästa svaret på den senaste behandlingen var SD och varaktigheten var inte mer än 6 månader efter den sista dosen.

2. Inte lämplig för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT) eller ASCT-refraktär, inklusive:

Sjukdomsprogression eller återfall inom 12 månader eller mindre (återfall måste bekräftas med biopsi) efter ASCT-behandling, eller; Patienter accepterar avhjälpande behandling efter ASCT får inte ha något svar eller återfall efter den senaste behandlingen

• Patienter som tidigare hade fått behandling med ≥2 linjer inklusive minst:

  1. En kemoterapiregim som innehåller antracykliner
  2. För patienter med transformerad DLBCL från follikulärt lymfom måste de tidigare ha fått kemoterapi mot follikulärt lymfom och ha refraktär sjukdom efter transformation till DLBCL.
• Patienter med double-strike och triple-strike lymfom som inte svarar på andra linjens behandling, där double-strike/triple-strike definieras som:

Detektion av lymfomceller med C-MYC-gentranslokation åtföljd av BCL-2-gentranslokation eller/och BCL-6-gentranslokation med kromosom- eller FISH-teknik.

• CD19-uttryck var positivt med immunhistokemi eller flödescytometri (acceptera resultaten av dessa mononukleära celler från perifert blod eller tidigare rapport från ett klass A tertiärt sjukhus före perifert blodinsamling)
• Minst en mätbar lesion vid baslinjen, enligt rekommendationerna för initial bedömning, stadieindelning och responsbedömning för Hodgkins och non-Hodgkins lymfom (2014-utgåvan)
• Förväntad överlevnadstid längre än 12 veckor
• Baslinje ECOG-poängen var 0 eller 1

• Organfunktion:

  1. Njurfunktionen definieras som:

     Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN, eller; Den glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) uppskattad med MDRD-formeln var ≥60m/min/1,73m2; [eGFR=186×(ålder)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), för kvinnor var resultatet ×0,742]

  2. Leverfunktionen definieras som:

     ALT≤5 gånger ULN, och; Patienter med totalt bilirubin ≤2,0 mg/dl, förutom de med Gilbert-Meulengrachts syndrom. Patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom med totalt bilirubin ≤3,0 gånger ULN och direkt bilirubin ≤1,5 ​​gånger ULN inkluderades

  3. Lungfunktion: ≤CTCAE grad 1 andnöd och syremättnad av blod (SaO2) ≥91 % i inomhusluft.
• Hemodynamisk stabilitet bestämdes med ekokardiografi eller multikanals radionuklidangiografi (MUGA) och LVEF ≥45 %

• Patienter som använder följande läkemedel måste uppfylla följande villkor:

  1. Steroid: Terapeutiska doser av steroider måste avbrytas 2 veckor före Meta10-19-infusion. Fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna, hydrokortison eller motsvarande <6-12mg/mm2/dag
  2. Immunsuppressivt medel: Alla immunsuppressiva läkemedel måste stoppas ≥4 veckor innan det informerade samtycket undertecknas
  3. Antiproliferativ terapi utöver prekonditionerande kemoterapi 2 veckor före Meta10-19-infusion
  4. Behandling för CNS-sjukdom måste avbrytas 1 vecka före Meta10-19-infusion (t.ex. intratekalt metotrexat)
• Patienten har återhämtat sig från toxiciteten från den tidigare behandlingen, det vill säga CTCAE-toxicitetsgraden är mindre än 1 (undantaget är specifik toxicitet av grad 2 eller lägre, såsom håravfall, som forskarna har fastställt inte kan återställas i en kort tid) är lämplig för kemoterapi före behandling och CAR T-cellsterapi
• Kvinnor i fertil ålder och alla manliga patienter måste samtycka till att använda ett effektivt preventivmedel i minst 12 månader efter Meta10-19-infusion och tills två på varandra följande PCR-tester inte visar fler CAR T-celler in vivo

Exklusions kriterier:

• Patienter med nuvarande eller historia av sjukdomar i centrala nervsystemet såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning
• Patienter med anamnes på allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• Patienter som hade fått annan kemoterapi än förberedande kemoterapi inom 2 veckor före Meta10-19-infusion
• Patienter som deltog i andra kliniska prövningar inom 30 dagar före inskrivningen
• Patienter med aktiv hepatit B (definierad som hepatit B-ytantigenpositiv eller hepatit B-kärnantikroppspositiv, samtidig hepatit B-virus DNA-nivå >1000 kopior/ml) eller hepatit C (HCV RNA-positiv)
• Patienter med HIV-antikroppspositiva eller treponema pallidum antikroppspositiva
• Patienter med okontrollerade akuta livshotande bakteriella, virus- eller svampinfektioner (t. positiva blododlingar ≤72 timmar före Meta10-19-infusion)
• Patienter med instabil angina pectoris och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning

• Patienter med anamnes på andra maligniteter, men följande tillstånd kan vara inskrivning:

  1. Adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer (kräver adekvat sårläkning innan informerat samtycke undertecknas);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmoderhalscancer eller bröstcancer, som har behandlats terapeutiskt, har inte visat några tecken på återfall under minst 3 år före undertecknandet av det informerade samtycket
  3. Den primära maligniteten har avlägsnats fullständigt och i fullständig remission i ≥5 år
• Kvinnor som är gravida eller ammar (graviditetstester för kvinnor i fertil ålder är positiva)
• Patienter med aktiva neuroautoimmuna eller inflammatoriska tillstånd (t. Guillian-Barres syndrom, amyotrofisk lateralskleros);
• Andra tillstånd som utredaren ansåg bör inte inkluderas i denna kliniska studie, såsom dålig följsamhet.