Sécurité et efficacité des cellules CAR-T CD19 armées métaboliquement (Meta10-19) dans le traitement de la recherche clinique r/r DLBCL

Critère d'intégration:

• Le patient ou son tuteur a volontairement signé le consentement éclairé
• Diagnostic clinique chez les patients adultes d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant et réfractaire (le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B et le lymphome folliculaire transformé sont inclus)

Définition de réfractaire :

1. Aucune réponse au dernier traitement, notamment :

   La meilleure réponse au dernier traitement était la PD, ou ; La meilleure réponse au dernier traitement a été SD et la durée n'a pas dépassé 6 mois après la dernière dose.

2. Ne convient pas à la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) ou à l'ASCT réfractaire, notamment :

Progression ou récidive de la maladie dans les 12 mois ou moins (la récidive doit être confirmée par biopsie) après le traitement ASCT, ou ; Les patients acceptent un traitement curatif après l'ASCT et ne doivent avoir aucune réponse ou rechute après le dernier traitement.

• Patients ayant déjà reçu un traitement ≥ 2 lignes comprenant au moins :

  1. Un schéma de chimiothérapie contenant des anthracyclines
  2. Pour les patients atteints de DLBCL transformé à partir d'un lymphome folliculaire, ils doivent avoir préalablement reçu une chimiothérapie pour un lymphome folliculaire et avoir une maladie réfractaire après transformation en DLBCL.
• Patients atteints d'un lymphome à double ou triple attaque qui ne répondent pas au traitement de deuxième intention, où la double/triple attaque est définie comme :

Détection de cellules de lymphome avec translocation du gène C-MYC accompagnée d'une translocation du gène BCL-2 ou/et d'une translocation du gène BCL-6 par chromosome ou technologie FISH.

• L'expression de CD19 était positive par immunohistochimie ou cytométrie en flux (accepter les résultats de ces cellules mononucléées du sang périphérique ou le rapport précédent d'un hôpital tertiaire de classe A avant le prélèvement de sang périphérique)
• Au moins une lésion mesurable au départ, selon les recommandations de l'évaluation initiale, de la stadification et de l'évaluation de la réponse pour le lymphome hodgkinien et non hodgkinien (édition 2014)
• Durée de survie attendue supérieure à 12 semaines
• Le score ECOG de base était de 0 ou 1

• Fonction de l'organe :

  1. La fonction rénale est définie comme :

     Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou ; Le débit de filtration glomérulaire (DFGe) estimé par la formule MDRD était ≥60 m/min/1,73 m2 ; [DFGe=186×(âge)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), pour les femmes, le résultat était ×0,742]

  2. La fonction hépatique est définie comme :

     ALT≤5 fois la LSN, et ; Patients avec une bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl, à l'exception de ceux atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht. Les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht avec une bilirubine totale ≤ 3,0 fois la LSN et une bilirubine directe ≤ 1,5 fois la LSN ont été inclus.

  3. Fonction pulmonaire : ≤ Dyspnée de grade 1 CTCAE et saturation en oxygène du sang (SaO2) ≥ 91 % dans l'air intérieur.
• La stabilité hémodynamique a été déterminée par échocardiographie ou angiographie radionucléide multicanal (MUGA) et FEVG ≥ 45 %

• Les patients utilisant les médicaments suivants doivent remplir les conditions suivantes :

  1. Stéroïde : les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être interrompues 2 semaines avant la perfusion de Meta10-19. Cependant, des doses physiologiques de remplacement de stéroïdes sont autorisées, hydrocortisone ou son équivalent <6-12mg/mm2/jour
  2. Agent immunosuppresseur : tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant la signature du consentement éclairé.
  3. Traitement antiprolifératif en plus de la chimiothérapie de préconditionnement 2 semaines avant la perfusion de Meta10-19
  4. Le traitement de la maladie du SNC doit être arrêté 1 semaine avant la perfusion de Meta10-19 (par exemple, méthotrexate intrathécal).
• Le patient s'est remis de la toxicité du traitement précédent, c'est-à-dire que le degré de toxicité CTCAE est inférieur à 1 (à l'exception de la toxicité spécifique de grade 2 ou moins, comme la perte de cheveux, dont les chercheurs ont déterminé qu'elle n'est pas récupérable dans un courte période) convient à la chimiothérapie préalable au traitement et à la thérapie cellulaire CAR T
• Les femmes en âge de procréer et tous les patients de sexe masculin doivent consentir à utiliser une contraception efficace pendant au moins 12 mois après la perfusion de Meta10-19 et jusqu'à ce que deux tests PCR consécutifs ne montrent plus de cellules CAR T in vivo.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant ou ayant des antécédents de maladies du système nerveux central telles que des troubles épileptiques, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC
• Patients ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• Patients ayant reçu une chimiothérapie autre qu'une chimiothérapie de préconditionnement dans les 2 semaines précédant la perfusion de Meta10-19
• Patients ayant participé à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant l'inscription
• Patients atteints d'hépatite B active (définie comme un antigène de surface de l'hépatite B positif ou un anticorps anti-hépatite B positif, un taux d'ADN concomitant du virus de l'hépatite B > 1 000 copies/ml) ou une hépatite C (ARN du VHC positif)
• Patients présentant des anticorps anti-VIH positifs ou des anticorps anti-tréponème pallidum positifs
• Patients présentant des infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës non contrôlées potentiellement mortelles (par ex. hémocultures positives ≤ 72 heures avant la perfusion de Meta10-19)
• Patients souffrant d'angine de poitrine instable et/ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, mais les conditions suivantes peuvent être inscrites :

  1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité (nécessitant une cicatrisation adéquate de la plaie avant de signer un consentement éclairé) ;
  2. Le carcinome in situ (CCIS) du cancer du col de l'utérus ou du sein, qui a été traité thérapeutiquement, n'a montré aucun signe de récidive pendant au moins 3 ans avant la signature du consentement éclairé.
  3. La tumeur maligne primitive a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans
• Femmes enceintes ou allaitantes (les tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer sont positifs)
• Les patients atteints de maladies neuroauto-immunes ou inflammatoires actives (par ex. syndrome de Guillian-Barré, sclérose latérale amyotrophique) ;
• D'autres conditions que l'investigateur a considérées ne devraient pas être incluses dans cette étude clinique, comme une mauvaise observance.