R/r DLBCL の治療における代謝的に武装した CD19 CAR-T 細胞 (Meta10-19) の安全性と有効性 臨床研究

包含基準:

• 患者またはその保護者が自発的にインフォームドコンセントに署名した
• 再発・難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の臨床診断を受けた成人患者（原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫および形質転換濾胞性リンパ腫が含まれる）

耐火物の定義:

1. 次のような最後の治療に対する反応がありません。

   最後の治療に対する最良の反応は PD または ; でした。最後の治療に対する最良の反応は SD であり、その持続期間は最後の投与後 6 か月以内でした。

2. 以下を含む自家造血幹細胞移植 (ASCT) または ASCT 難治性には適していません。

ASCT治療後12か月以内に疾患が進行または再発した（再発は生検によって確認する必要がある）、または; ASCT 後に患者が矯正治療を受け入れる場合は、最後の治療後に反応または再発がなければならない

• 過去に少なくとも以下を含む2ライン以上の治療を受けた患者：

  1. アントラサイクリン系を含む化学療法レジメン
  2. 濾胞性リンパ腫から形質転換したDLBCLを有する患者の場合、以前に濾胞性リンパ腫に対する化学療法を受けており、DLBCLへの形質転換後に難治性疾患を患っている必要があります。
• 二次治療に反応しないダブルストライクおよびトリプルストライクリンパ腫の患者。ダブルストライク/トリプルストライクは次のように定義されます。

染色体または FISH 技術による、BCL-2 遺伝子転座または BCL-6 遺伝子転座を伴う C-MYC 遺伝子転座を伴うリンパ腫細胞の検出。

• CD19 発現が免疫組織化学またはフローサイトメトリーで陽性であった (この末梢血単核球の結果、または末梢血採取前のクラス A 三次病院からの以前の報告を受け入れる)
• ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類、および反応評価の推奨事項（2014 年版）に従って、ベースライン時に少なくとも 1 つの測定可能な病変がある
• 予想生存期間は12週間を超える
• ベースライン ECOG スコアは 0 または 1 でした

• 臓器の機能:

  1. 腎機能は次のように定義されます。

     血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、または; MDRD 式によって推定された糸球体濾過速度 (eGFR) は ≥60m/分/1.73m2 でした。 [eGFR=186×(年齢)-0.203×SCr-1.154(mg/dl)、女性の場合、結果は×0.742]

  2. 肝機能は次のように定義されます。

     ALT≤ULNの5倍、および;ギルベルト・ミューレングラハト症候群を除く、総ビリルビンが2.0mg/dl以下の患者。 総ビリルビンがULNの3.0倍以下、直接ビリルビンがULNの1.5倍以下のギルバート・ミューレングラハト症候群の患者が含まれた

  3. 肺機能: 室内空気環境で CTCAE グレード 1 未満の呼吸困難および血液酸素飽和度 (SaO2) ≧ 91%。
• 血行動態の安定性は心エコー検査または多チャンネル放射性核種血管造影法（MUGA）によって判定され、LVEF ≥45%

• 以下の薬剤を使用する患者は、以下の条件を満たす必要があります。

  1. ステロイド：治療用量のステロイドは、Meta10-19 注入の 2 週間前に中止する必要があります。 ただし、ステロイドの生理学的代替用量は許可されており、ヒドロコルチゾンまたはその同等物は 6-12mg/mm2/日未満です。
  2. 免疫抑制剤: 免疫抑制剤はインフォームドコンセントに署名する 4 週間以上前に中止する必要があります。
  3. Meta10-19注入の2週間前にプレコンディショニング化学療法に加えて抗増殖療法を実施
  4. CNS疾患の治療は、Meta10-19注入（例：髄腔内メトトレキサート）の1週間前に中止する必要があります。
• 患者は以前の治療の毒性から回復している、つまりCTCAE毒性グレードが1未満である（例外は、脱毛などのグレード2以下の特異的毒性であり、研究者らはこれは再治療では回復できないと判断している）短期間）治療前化学療法およびCAR T細胞療法に適しています
• 出産適齢期の女性とすべての男性患者は、Meta10-19注入後少なくとも12か月間、および2回の連続PCR検査でin vivoでCAR T細胞が示されなくなるまで、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• 発作性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などの中枢神経系疾患の現在または既往歴のある患者
• 同種造血幹細胞移植歴のある患者
• Meta10-19注入前2週間以内にプレコンディショニング化学療法以外の化学療法を受けた患者
• 登録前30日以内に他の臨床試験に参加した患者
• 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原陽性またはB型肝炎コア抗体陽性、B型肝炎ウイルスDNAレベル＞1000コピー/mlを併発）またはC型肝炎（HCV RNA陽性）の患者
• HIV抗体陽性または梅毒トレポネーマ抗体陽性の患者
• 制御されていない、生命を脅かす急性の細菌、ウイルス、または真菌感染症を患っている患者（例： 血液培養陽性、Meta10-19注入前72時間以内）
• -登録前6か月以内に不安定狭心症および/または心筋梗塞を患っている患者

• 他の悪性腫瘍の病歴がある患者ですが、以下の条件を満たす患者が登録できます。

  1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（インフォームドコンセントに署名する前に適切な創傷治癒が必要）。
  2. 子宮頸がんまたは乳がんの上皮内がん（DCIS）が治療を受けており、インフォームドコンセントに署名する前の少なくとも 3 年間再発の兆候が見られない
  3. 原発悪性腫瘍が完全に切除され、5 年以上完全寛解している
• 妊娠中または授乳中の女性（出産可能年齢の女性は妊娠検査薬が陽性）
• 活動性の神経自己免疫疾患または炎症疾患（例： ギリアン・バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症）。
• 研究者が検討したその他の症状（コンプライアンス不良など）は、この臨床研究に登録すべきではありません。