Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě klinického výzkumu r/r DLBCL

Kritéria pro zařazení:

• Pacient nebo jeho opatrovník informovaný souhlas podepsali dobrovolně
• Klinická diagnóza relabujícího a refrakterního difuzního velkobuněčného B lymfomu u dospělých pacientů (včetně primárního mediastinálního velkobuněčného B lymfomu a transformovaného folikulárního lymfomu)

Definice žáruvzdorného materiálu:

1. Žádná odpověď na poslední léčbu, včetně:

   Nejlepší odpověď na poslední léčbu byla PD, nebo ; Nejlepší odpověď na poslední léčbu byla SD a doba trvání nebyla delší než 6 měsíců po poslední dávce.

2. Nevhodné pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) nebo ASCT refrakterní, včetně:

Progrese nebo recidiva onemocnění do 12 měsíců nebo méně (recidiva musí být potvrzena biopsií) po léčbě ASCT, nebo; Pacienti přijímají nápravnou léčbu po ASCT nesmí mít žádnou odpověď nebo relaps po poslední léčbě

• Pacienti, kteří dříve dostávali ≥2 řádkovou terapii zahrnující alespoň:

  1. Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny
  2. U pacientů s transformovaným DLBCL z folikulárního lymfomu musí již dříve podstoupit chemoterapii folikulárního lymfomu a mít refrakterní onemocnění po transformaci na DLBCL.
• Pacienti s lymfomem typu double-strike a triple-strike, kteří nereagují na léčbu druhé linie, kde je double-strike/triple-strike definován jako:

Detekce lymfomových buněk s translokací genu C-MYC doprovázenou translokací genu BCL-2 nebo/a translokací genu BCL-6 chromozomovou nebo FISH technologií.

• Exprese CD19 byla pozitivní pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie (přijměte výsledky těchto mononukleárních buněk periferní krve nebo předchozí zprávu z terciární nemocnice třídy A před odběrem periferní krve)
• Alespoň jedna měřitelná léze na začátku, podle doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce pro Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom (vydání 2014)
• Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů
• Základní skóre ECOG bylo 0 nebo 1

• Funkce orgánu:

  1. Funkce ledvin je definována jako:

     Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN, nebo; Rychlost glomerulární filtrace (eGFR) odhadnutá podle vzorce MDRD byla ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR=186×(věk)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), pro ženy byl výsledek ×0,742]

  2. Funkce jater je definována jako:

     ALT≤5krát ULN a; Pacienti s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 mg/dl, kromě pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem. Byli zahrnuti pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤1,5krát ULN

  3. Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
• Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) a LVEF ≥ 45 %

• Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující podmínky:

  1. Steroid: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů, hydrokortison nebo jeho ekvivalent <6-12 mg/mm2/den
  2. Imunosupresivní látka: Jakýkoli imunosupresivní lék musí být vysazen ≥ 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu
  3. Antiproliferativní léčba navíc k předkondicionační chemoterapii 2 týdny před infuzí Meta10-19
  4. Léčba onemocnění CNS musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát)
• Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (Výjimkou je specifická toxicita stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, u kterého výzkumníci zjistili, že není možné ho obnovit krátké časové období) je vhodný pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR T lymfocyty
• Ženy ve fertilním věku a všichni pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi Meta10-19 a dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neukážou žádné další CAR T buňky in vivo

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému v současnosti nebo v anamnéze, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
• Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii
• Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, souběžná hladina DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitida C (pozitivní HCV RNA)
• Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV nebo pozitivními na protilátky proti treponema pallidum
• Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤ 72 hodin před infuzí Meta10-19)
• Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před zařazením

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, ale mohou být zařazeni do následujících podmínek:

  1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podpisem informovaného souhlasu);
  2. Karcinom in situ (DCIS) karcinomu děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy alespoň 3 roky před podpisem informovaného souhlasu
  3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenské testy u žen ve fertilním věku jsou pozitivní)
• Pacienti s aktivními neuroautoimunitními nebo zánětlivými stavy (např. Guillian-Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza);
• Jiné stavy, které zkoušející zvážil, by neměly být do této klinické studie zahrnuty, jako je špatná compliance.