Sikkerhet og effekt av metabolsk væpnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandling av r/r DLBCL klinisk forskning

Inklusjonskriterier:

• Pasienten eller hans/hennes foresatte signerte frivillig samtykket
• Voksne pasienter klinisk diagnose av residiverende og refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom og transformert follikulært lymfom er inkludert)

Definisjon av ildfast:

1. Ingen respons på siste behandling, inkludert:

   Den beste responsen på den siste behandlingen var PD, eller ; Den beste responsen på siste behandling var SD og varigheten var ikke mer enn 6 måneder etter siste dose.

2. Ikke egnet for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), eller ASCT refraktær, inkludert:

Sykdomsprogresjon eller tilbakefall innen 12 måneder eller mindre (residiv må bekreftes ved biopsi) etter ASCT-behandling, eller; Pasienter aksepterer avhjelpende behandling etter ASCT må ikke ha respons eller tilbakefall etter siste behandling

• Pasienter som tidligere hadde fått behandling med ≥2 linjer inkludert minst:

  1. Et kjemoterapiregime som inneholder antracykliner
  2. For pasienter med transformert DLBCL fra follikulær lymfom må de tidligere ha fått kjemoterapi for follikulær lymfom og ha refraktær sykdom etter transformasjon til DLBCL.
• Pasienter med double-strike og triple-strike lymfom som ikke responderer på annenlinjebehandling, der double-strike/triple-strike er definert som:

Påvisning av lymfomceller med C-MYC-gentranslokasjon ledsaget av BCL-2-gentranslokasjon eller/og BCL-6-gentranslokasjon ved kromosom- eller FISH-teknologi.

• CD19-ekspresjon var positiv ved immunhistokjemi eller flowcytometri (godta resultatene av disse mononukleære cellene fra perifert blod eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært sykehus før perifert blodinnsamling)
• Minst én målbar lesjon ved baseline, i henhold til anbefalingene for innledende vurdering, iscenesettelse og responsvurdering for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-utgaven)
• Forventet overlevelsestid over 12 uker
• Baseline ECOG-poengsum var 0 eller 1

• Organfunksjon:

  1. Nyrefunksjon er definert som:

     Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller; Den glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) estimert ved MDRD-formelen var ≥60m/min/1,73m2; [eGFR=186×(alder)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), for kvinner var resultatet ×0,742]

  2. Leverfunksjon er definert som:

     ALT≤5 ganger ULN, og; Pasienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, bortsett fra de med Gilbert-Meulengracht syndrom. Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 ganger ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN ble inkludert

  3. Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) ≥91 % i inneluftmiljø.
• Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45 %

• Pasienter som bruker følgende legemidler må oppfylle følgende betingelser:

  1. Steroid: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, hydrokortison eller tilsvarende <6-12mg/mm2/dag
  2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt legemiddel må stoppes ≥4 uker før det informerte samtykket signeres
  3. Anti-proliferativ terapi i tillegg til prekondisjonering av kjemoterapi 2 uker før Meta10-19 infusjon
  4. Behandling for CNS-sykdom må stoppes 1 uke før Meta10-19 infusjon (f.eks. intratekal metotreksat)
• Pasienten har kommet seg etter toksisiteten til den forrige behandlingen, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (Unntaket er spesifikk toksisitet av grad 2 eller mindre, for eksempel hårtap, som forskerne har fastslått ikke kan gjenopprettes i en kort tid) er egnet for kjemoterapi før behandling og CAR T-celleterapi
• Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjon i minst 12 måneder etter Meta10-19-infusjon og inntil to påfølgende PCR-tester ikke viser flere CAR T-celler in vivo

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med nåværende eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering
• Pasienter med historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonerende kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19 infusjon
• Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 30 dager før registrering
• Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigenpositiv eller hepatitt B kjerneantistoffpositiv, samtidig hepatitt B-virus DNA-nivå >1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv)
• Pasienter med HIV-antistoffpositive eller treponema pallidum antistoffpositive
• Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusjon)
• Pasienter med ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding

• Pasienter med historie med andre maligniteter, men følgende tilstander kan være påmelding:

  1. Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før signering av informert samtykke
  3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥5 år
• Kvinner som er gravide eller ammer (graviditetstester for kvinner i fertil alder er positive)
• Pasienter med aktive nevroautoimmune eller inflammatoriske tilstander (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
• Andre forhold som etterforskeren vurderte, bør ikke delta i denne kliniske studien, for eksempel dårlig etterlevelse.