Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van r/r DLBCL klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

• De patiënt of zijn/haar voogd heeft de geïnformeerde toestemming vrijwillig ondertekend
• Klinische diagnose bij volwassen patiënten van recidiverend en refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom en getransformeerd folliculair lymfoom zijn inbegrepen)

Definitie van vuurvast:

1. Geen reactie op de laatste behandeling, waaronder:

   De beste respons op de laatste behandeling was PD, of; De beste respons op de laatste behandeling was SD en de duur was niet meer dan 6 maanden na de laatste dosis.

2. Niet geschikt voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT) of refractaire ASCT, waaronder:

Ziekteprogressie of herhaling binnen 12 maanden of minder (herhaling moet worden bevestigd door een biopsie) na ASCT-behandeling, of; Patiënten die na ASCT een corrigerende behandeling accepteren, mogen na de laatste behandeling geen respons of terugval vertonen

• Patiënten die eerder ≥2 lijnen therapie hadden gekregen, waaronder ten minste:

  1. Een chemotherapieregime dat antracyclines bevat
  2. Patiënten met getransformeerd DLBCL van folliculair lymfoom moeten eerder chemotherapie voor folliculair lymfoom hebben gekregen en moeten een refractaire ziekte hebben na transformatie naar DLBCL.
• Patiënten met double-strike- en triple-strike-lymfoom die niet reageren op tweedelijnsbehandeling, waarbij double-strike/triple-strike wordt gedefinieerd als:

Detectie van lymfoomcellen met C-MYC-gentranslocatie vergezeld van BCL-2-gentranslocatie en/en BCL-6-gentranslocatie door chromosoom- of FISH-technologie.

• CD19-expressie was positief volgens immunohistochemie of flowcytometrie (accepteer de resultaten van deze mononucleaire cellen uit perifeer bloed of een eerder rapport van een tertiair ziekenhuis van klasse A vóór de afname van perifeer bloed)
• Ten minste één meetbare laesie bij baseline, volgens de initiële beoordeling, stadiëring en responsbeoordelingsaanbevelingen voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom (editie 2014)
• Verwachte overlevingstijd groter dan 12 weken
• De baseline-ECOG-score was 0 of 1

• Orgaanfunctie:

  1. Nierfunctie wordt gedefinieerd als:

     Serumcreatinine ≤1,5 ​​keer ULN, of; De glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), geschat met de MDRD-formule, was ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR=186×(leeftijd)-0,203×SCr- 1. 154(mg/dl), voor vrouwen was het resultaat ×0,742]

  2. Leverfunctie wordt gedefinieerd als:

     ALT≤5 maal ULN, en; Patiënten met totaal bilirubine ≤2,0 mg/dl, behalve degenen met het Gilbert-Meulengracht-syndroom. Patiënten met het Gilbert-Meulengracht-syndroom met totaal bilirubine ≤3,0 maal ULN en direct bilirubine ≤1,5 ​​maal ULN werden geïncludeerd

  3. Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging van het bloed (SaO2) ≥91% in binnenluchtomgeving.
• Hemodynamische stabiliteit werd bepaald door echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) en LVEF ≥45%

• Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

  1. Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken vóór de Meta10-19-infusie worden stopgezet. Fysiologische vervangingsdoses van steroïden zijn echter toegestaan, hydrocortison of het equivalent daarvan <6-12 mg/mm2/dag
  2. Immunosuppressivum: Elk immunosuppressivum moet ≥4 weken vóór de ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden stopgezet
  3. Antiproliferatieve therapie naast preconditionerende chemotherapie 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie
  4. De behandeling van CZS-ziekte moet 1 week vóór de meta10-19-infusie worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat)
• De patiënt is hersteld van de toxiciteit van de vorige behandeling, dat wil zeggen dat de CTCAE-toxiciteitsgraad minder dan 1 is (de uitzondering is specifieke toxiciteit van graad 2 of minder, zoals haaruitval, waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat deze niet kan worden hersteld in een korte periode) is geschikt voor chemotherapie voorafgaand aan de behandeling en CAR T-celtherapie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke patiënten moeten toestemming geven voor het gebruik van een effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 maanden na de Meta10-19-infusie en totdat uit twee opeenvolgende PCR-tests blijkt dat er geen CAR T-cellen meer in vivo zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie
• Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie een andere chemotherapie hadden gekregen dan preconditionerende chemotherapie
• Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen
• Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B-kernantilichaampositief, gelijktijdig DNA-niveau van het hepatitis B-virus >1000 kopieën/ml) of hepatitis C (HCV-RNA-positief)
• Patiënten met HIV-antilichaampositief of treponema pallidum-antilichaampositief
• Patiënten met ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweken ≤72 uur vóór Meta10-19infusie)
• Patiënten met instabiele angina pectoris en/of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, maar aan de volgende voorwaarden kan deelname plaatsvinden:

  1. Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom (waarbij adequate wondgenezing vereist is voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) van baarmoederhals- of borstkanker, dat therapeutisch is behandeld, heeft gedurende ten minste drie jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming geen tekenen van recidief vertoond
  3. De primaire maligniteit is volledig verwijderd en verkeert in volledige remissie gedurende ≥5 jaar
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn positief)
• Patiënten met actieve neuroauto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (bijv. Guillian-Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose);
• Andere aandoeningen die de onderzoeker in overweging heeft genomen, mogen niet in dit klinische onderzoek worden betrokken, zoals slechte therapietrouw.